神経可塑性調節におけるNMDA型と代謝型グルタミン酸受容体の相互作用とその役割

• 研究課題/領域番号: 17500204
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渡部 文子 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00334277)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,700千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 300千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: 神経可塑性 / 記憶・学習 / 情動 / 代謝型受容体 / NMDA型受容体 / 海馬 / 扁桃体 / リン酸化 / LTP / 神経科学 / 脳神経疾患

研究概要

記憶・学習に深く関与する海馬や扁桃体では、イオン透過型と代謝型という複数種のグルタミン酸受容体を介してシナプス伝達が行われる。シナプス伝達効率の長期増強(LTP)ではイオン透過型であるNMDA受容体(NMDAR)が重要な役割を果たすことが知られている一方、代謝型(mGluR)の役割には不明な点が多い。研究代表者は、海馬切片においてはmGluR刺激はLTPの誘導NMDARチロシンリン酸化を亢進する一方、mGluR刺激はLTPの誘導閾値を下げることを見出した。そこで本研究ではmGluRによるNMDARのリン酸化の可塑性閾値制御における役割を検討した。NR2Bの1472番目のチロシン残基をフェニルアラニンに置換したノックインマウス(YFマウス)において情動依存的な学習行動が顕著に低下していた。また扁桃体外側核(LA)において野生型ではシナプス後細胞の脱分極とシナプス入力のペアリング刺激によりLTPが誘導されたが、YFマウスでは同じ刺激によりLTPはほとんど誘導されなかった。また、YFマウスの扁桃体ではNR2Bとカルシウム・カルモジュリン依存性リン酸化酵素(CaMKII)との結合が極めて弱く、刺激依存的なCaMKIIリン酸化が顕著に減弱していた。一方海馬におけるLTPの誘導閾値には顕著な差は認められなかった。以上からNR2BのY1472チロシンリン酸化はNMDA受容体シナプス応答よりはむしろ、NR2B結合分子群との親和性を制御することで受容体下流のシグナル伝達系を制御している可能性が示唆された。一方、LAで海馬CA1領域に比べて基礎的シナプス伝達においてNMDA受容体電流が大きく、特にNR2Bサブユニットの貢献が大きいことも示された。
これらの結果はNMDARリン酸化が可塑性や学習行動に重要な役割を担い、さらに領域によりサブユニット固有の役割があることを示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Functional contributions of synaptically localized NR2B subunits of the NMDA receptor to synaptic transmission and long-term potentiation in the adult mouse CNS (2008)
  • 著者名/発表者名: Miwa, H., Fukaya, M., Watabe, A. M., Watanabe, M., Manabe T.
  • 雑誌名: Journal of Physiology 586 ページ: 2539-2550
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] 扁桃体シナプス長期増強と情動記憶の分子制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 渡部文子、真鍋俊也
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 26 ページ: 402-405
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional contributions of synaptically localized NR2B subunits of the NMDA receptor to synaptic transmission and long-term potentiation in the adult mouse CNS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miwa H., Fukaya M., Watabe A. M., Watanabe M., Manabe T.
  • 雑誌名: J. Physiol. in press(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 扁桃体シナプス長期増強と情動記憶の分子機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 渡部 文子、真鍋 俊也
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 26 ページ: 402-405
• [雑誌論文] NR2B tyrosine phosphorylation modulates fear learing as well as amygdaloid naptic plasticity (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T*, Komai S*, Watabe AM*, Kiyama Y, Fukaya M, Arima-Yoshida F, Horai R, Sudo K, Ebine K, Delawary M, Goto J, Umemori H, Tezuka T, Iwakura Y, Watanabe M, Yamamoto T & Manabe T. (*These authors contributed equally to this work)
  • 雑誌名: EMBO Journal 25 ページ: 2867-2877
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経可塑性(長期増強、長期抑圧、講造変化) (2006)
  • 著者名/発表者名: 渡部文子、真鍋俊也
  • 雑誌名: 脳神経科学イラストレイテッド ページ: 181-187
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] (These authors contributed equally to this work) NR2B tyrosine phosphorylation modulates fear learning as well as amygdaloid synaptic plasticity (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Komai S, Watabe AM, Kiyama Y, Fukaya M, Arima-Yoshida F, Horai R, Sudo K, Ebine K, Delawary M, Goto J, Umemori H, Tezuka T, Iwakura Y, Watanabe M, Yamamoto T & Manabe T.
  • 雑誌名: EMBO Journal 25 ページ: 2867-2877
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] NR2B tyrosine phosphorylation modulates fear learning as well as amygdaloid synaptic plasticity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Komai S, Watabe AM, Kiyama Y, Fukaya M, Arima-yoshida F, Horai R, Sudo K, Ebine K, Delawary M, Goto J, Umemori H, Tezuka T, Iwakura Y, Watanabe M, Yamamoto T, Manabe T
  • 雑誌名: The EMBO Journal 25 ページ: 2867-2877
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando T, Sekine K, Kobayashi S, Watabe AM, Rump A, Tanaka M, Suda Y, Kato S, Morikawa Y, Manabe T, Miyajimsa A.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 25 ページ: 4166-4175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando T, Sekine K, Kobayashi S, Watabe AM, Rump A, Tanaka M, Suda Y, Kato S, Morikawa Y, Manabe T, Miyajima A.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 25 ページ: 4166-4175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando T, Sekine K, Kobayashi S, Watabe AM, Rump A, Tanaka M, Suda Y, Kato S, Morikawa Y, Manabe T, Miyajima A
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol 25(10) ページ: 4166-4175
• [学会発表] 扁桃体外側核のNMDA 受容体特性:海馬CA1領域との比較 (2007)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹、深谷昌弘、渡部文子、渡辺雅彦、真鍋俊也
  • 学会等名: 日本生理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-03-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Inhibitory modulation of synaptic plasticity is stronger in the dentate gyrus than in the CAl region of the hippocampus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arima, F., Watabe, A. M., Manabe, T.
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 発表場所: アトランタ
  • 年月日: 2006-10-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] The presynaptic TrkB receptor modulates an N-type Ca2+ channel-dependent component of post-tetanic potetiation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumazawa, N., Kato, E., Takeuchi, T., Watebe, A. M., Mishina, M., Manabe, T.
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 発表場所: アトランタ
  • 年月日: 2006-10-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Roles of NMDA Receptor Phosphorylation in the Amygdala (2006)
  • 著者名/発表者名: 渡部文子、真鍋俊也
  • 学会等名: 日本生理学会
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2006-03-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Inhibitory modulation of synaptic plasticity is stronger in the dentate gyrus than in the CAl region of the hippocampus (2006)
  • 著者名/発表者名: Arima, F., Watabe, A. M., Manabe, T.
  • 学会等名: 36th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Atlanta. U. S. A
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] The presynaptic TrkB receptor modulates an N-type Ca2+ channel-dependent component of post-tetanic potetiation (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumazawa, N., Kato, E., Takeuchi, T., Watebe, A. M., Mishina, M., Manabe, T.
  • 学会等名: 36th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Atlanta. U. S. A
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] NR2B tyrosine-phosphorylation modulates fear learning and NMDAR localization at synapses (2006)
  • 著者名/発表者名: Watabe A. M., Nakazawa T., Komai S., Kiyama Y., Fukaya M., Arima F., Watanabe M., Yamamoto T., and Manabe T.
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Neural Circuits and Plasticity
  • 発表場所: Salve Regina University Newport, RI, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] NR2B tyrosine-phosphorylation modulates fear learning and NMDAR localization at synapses (2005)
  • 著者名/発表者名: Watabe A. M., Nakazawa T., Komai S., Kiyama Y., Fukaya M., Arima F., Watanabe M., Yamamoto T., and Manabe T.
  • 学会等名: Gordon Research Conference Neural Circuits and Plasticity
  • 発表場所: Newport, RI
  • 年月日: 2005-06-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 脳神経科学イラストレイテッド(うち「シナプス可塑性」の章を担当) (2006)
  • 著者名/発表者名: 渡部 文子, 真鍋 俊也
  • 総ページ数: 372
  • 出版者: 羊土社