小胞体ストレスとパーキンソニズム発症の関連に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17500226
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 北尾 康子 金沢大学, 医学系研究科, 助教 (00019613)
• 研究分担者: 小川 智 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (90283746) ; 堀 修 金沢大学, 医学系研究科, 准教授 (60303947)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,730千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 330千円); 2007年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: 神経科学 / ストレス / 神経細胞死 / 小胞体 / パーキンソ二ズム / パエル受容体 / 小胞体ストレス / 黒質線条体神経 / ドパミン / パーキンソニズム / ドパミン「

研究概要

パーキンソン病(PD)は黒質ドーパミン神経の選択的変性により、進行性の運動障害をきたす原因不明の神経変性疾患である。本研究において我々は、小胞体ストレス蛋白の一つORP150、若年性遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子の一つであり、ユビキチン架橋酵素であるParkin、Parkinの基質として同定され、小胞体ストレスを誘起することが判明している蛋白質Pael受容体(Parkinassociated endothelin like receptor: PaelR)、更に、やはり小胞体を誘起することが判明している分泌系蛋白質Megsinを用いて、パーキンソニズムにおける小胞体ストレスの役割をより明らかにする事を目指した。アデノウイルスを用いて、PaelRをマウス線条体から逆行性に黒質緻密層(SNpc)に発現させた所、SNpc特異的に小胞体ストレス由来の神経細胞死が起こり、それらはGRP78やParkin等の小胞体関連蛋白の強制発現で改善されたが、HSP70など細胞質局在のストレス蛋白の強制発現では改善されなかった。また、小胞体ストレスモデル動物であるメグシン過剰発現ラット(Tg Meg rat)の海馬及びSNpcでは、神経細胞内凝集体の存在、小胞体ストレスの上昇に加えて、神経変性(神経細胞死)が観察された。このことから、SNpcの神経細胞が特に小胞体ストレスに対して脆弱であることが明らかになった。本研究を通じて、小胞体ストレスとパーキンソニズム発症の関連がより明らかになり、今後、小胞体ストレス制御による新しい神経保護法の開発が可能になると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Pael receptor induces death of dopaminergic neurons in the substantianigra via endoplasmic reticulum stress and dopamine toxicity, which is enhanced under condition of parkin inactivation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitao Y, et. al.
  • 雑誌名: Human Mol. Genetics. 16(1) ページ: 50-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pael receptor induces death of dopaminergic neurons in the substantia nigra via endoplasmic reticulum stress and dopamine toxicity, which is enhanced under condition of parkin inactivation (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitao, Y., Imai, Y., Ozawa, K., Kataoka, A., Ikeda, T., Soda, M., Namekawa, K., Kiyama, H., Stern, DM., Hori, O., Wakamatsu, K., Ito, S., Itohara, S., Takahashi, R., Ogawa, S
  • 雑誌名: Human Mol. Genetics 16(1) ページ: 50-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Methoxyflavones protect cells against endoplasmic reticulum (ER) stress and neurotoxin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takano K, et. al.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Cell Physiol. 292(1) ページ: 353-361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaticanol B, a resveratrol tetramer, regulates endoplasmic reticulum (ER) stress and inflammation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tabata Y, et. al.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Cell Physiol. 293(1) ページ: 411-418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adibenzoylmethane (DBM) derivative protects dopaminergic neurons against both oxidative stress and endoplamic reticulum (ER) stress. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takano K, et. al.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Cell Physiol. 293(6) ページ: 1884-1894
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pael receptor induces death of dopaminergic neurons in the substantianigra via endoplasmic reticulum stress and dopamine toxicity, which isenhanced under condition of parkin inactivation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitao Y, et. al.
  • 雑誌名: Human Mol. Genetics. 16(1) ページ: 50-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-mediated induction of heme oxygenase type I and carbon monoxde release from astrocytes protects nearby cerebral neurons from hypoxia-mediated apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Imuta N, et. al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 9 ページ: 573-587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischemia-induced neuronal cell death and stress response. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S, et. al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 9 ページ: 1884-1894
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does ORP150/HSP12A protect dopaminergic neurons against MPTP/MPP(+)-induced neurotoxicity? (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitao Y, et. al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 9 ページ: 589-595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anovel inhibitor of advanced glycation and endoplasmic reticulum stress reduces infarct volume in rat focal cerebral ischemia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, et. al.
  • 雑誌名: Brain Res 1183 ページ: 124-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methoxyflavones protect cells against endoplasmic reticulum (ER) stress and neurotoxin. (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀, 北尾, 小川, ほか
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. 292(1)
  • NAID: 40015637308
• [雑誌論文] Pael receptor induces death of dopaminergic neurons in the substantia nigra via endoplasmic reticulum stress and dopamine toxicity, which is enhanced under condition of parkin inactivation. (2007)
  • 著者名/発表者名: 北尾, 堀, 小川, ほか
  • 雑誌名: Human Mol. Genetics. 16(1) ページ: 50-60
• [雑誌論文] A rat model of human FENIB(familial encephalopathy with neuroserpin inclusion bodies). Biochem Biophys Res Commun (2006)
  • 著者名/発表者名: Takano, et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 346 ページ: 1040-1047
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of SERP1/RAMP4, a component of the endoplasmic reticulum(ER)translocation sites, leads to ER stress (2006)
  • 著者名/発表者名: Hori, et. al.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 26 ページ: 4257-67
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of SERP1/RAMP4, a component of the endoplasmic reticulum(ER)translocation sites, leads to ER stress (2006)
  • 著者名/発表者名: Hori, O., Miyazaki, M., Tamatani, T., Ozawa, K., Takano, K., Okabe, M., Ikawa, M., Hartmann, M., Mai, P., Stern, M., Kitao, Y., Ogawa, S
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol 26 ページ: 4257-67
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A rat model of human FENIB(familial encephalopathy with neuroserpin inclusion bodies) (2006)
  • 著者名/発表者名: Takano, K., Kitao, Y., Inagi, R., Momoi, T., Matsuyama, T., Miyata, T., Yoneda, Y., Iso, H., Stern, DM., Hon, O., Ogawa, S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 346 ページ: 1040-1047
  • NAID: 120000809734
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Deletion of SERP1/RAMP4, a component of the endoplasmic reticulum (ER) translocation sites, leads to ER stress. (2006)
  • 著者名/発表者名: 堀, 北尾, 小川, ほか
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 26 ページ: 4257-4267
• [雑誌論文] A rat model of human FENIB (familial encephalopathy with neuroserpin inclusion bodies). (2006)
  • 著者名/発表者名: 堀, 北尾, 小川, ほか
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 346 ページ: 1040-1047
  • NAID: 120000809734
• [雑誌論文] Involvement of endoplasmic reticulum stress in insulin resistance and diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: 中谷, 小川ほか
  • 雑誌名: J Biol Chem. 280 ページ: 847-851
• [雑誌論文] RA410/Sly1 suppresses MPP+ and 6-hydroxydopamine induced cell death in SH-SY5Y cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: 坂東, 小川ほか
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 18 ページ: 143-151
• [雑誌論文] The ER chaperone 150 kDa Oxygen Regulated Protein (ORP150) improves insulin resistance in Type 2 Diabetes Mellitus. (2005)
  • 著者名/発表者名: 小澤, 北尾ほか
  • 雑誌名: Diabetes. 54 ページ: 657-663
• [雑誌論文] Involvement of endoplasmic reticulum(ER) stress in podocyte injury associated with a novel transgenic model of serpinopathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: 稲城, 北尾ほか
  • 雑誌名: Kidney International. 68 ページ: 2639-2650
• [学会発表] Vaticanol B, a resveratrol tetramer, regulates endoplasmic reticulum (ER) stress and inflammation (2007)
  • 著者名/発表者名: Miura H, et. al.
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会、第80回目本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Ascreening system for compounds to protect cells against endoplasmic reticulum (ER) stress (2007)
  • 著者名/発表者名: Hori O
  • 学会等名: 第6回動物実験代替法世界大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-08-25
• [学会発表] OVEREXPRESSION OF MEGSIN INDUCES NEURONAL DEGENERATION: ROLE OF THE ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS RESPONSE (2005)
  • 著者名/発表者名: Takano K, et. al.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 2005-12-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] OVEREICPRESSION OF MEGSIN INDUCES NEURONAL DEGENERATION : ROLE OF THE ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS RESPONSE (2005)
  • 著者名/発表者名: Takano, K., et. al.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2005-12-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 生化学 特集:シナプスから核へ-核からシナプスへ 「神経細胞死とストレス関連遺伝子の発現」 (2006)
  • 著者名/発表者名: 小川 智、堀 修
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本生化学会
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 小胞体ストレス制御物質とそれを有効成分とする医薬組成物 (2007)
  • 発明者名: 堀修他
  • 権利者名: 明治乳業
  • 出願年月日: 2007-05-25
  • 外国
• [産業財産権] ピリミジン誘導剤を有効成分とする医薬組成物 (2007)
  • 発明者名: 堀修他
  • 権利者名: 金沢大学明治乳業
  • 出願年月日: 2007-11-27
• [産業財産権] 小胞体ストレス制御化合物とそれを有効成分とする医薬組成物 (2006)
  • 発明者名: 堀 修、小川 智, 他
  • 権利者名: 金沢大学・明治乳業
  • 出願年月日: 2006-05-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より