研究課題
基盤研究(C)
我々は、NotchやDeltaの解析結果から、γ-セクレターゼによって、I型膜蛋白質の細胞内ドメインが切り出され、切り出された細胞内ドメインが核に移行して特定の転写因子に結合し、遺伝子の転写を調節するという新しいシグナル伝達様式を提唱している。生理的機能があまり解析されていないAmyloid Precursor Protein(APP)も同様のシグナル伝達の様式をとるという仮説のもと、APPの細胞内ドメイン(APPIC)がアルツハイマー病(AD)に関係している可能性を考えて、本研究をおこなった。その結果、以下の結果を得た(1)APPIC及び全長のAPPを強制発現するP19細胞を作製し、神経細胞へと分化誘導した。その結果、神経細胞への分化に伴って、APPICが核へ移行し、アポトーシスによる細胞死を誘導した。(2)APPICに結合する転写因子として、E2F1を同定した。E2F1は、細胞死を調節していることが知られている。これらのことから、核に移行したAPPICがE2F1に結合することにより何らかの変化がおき、細胞死を引き起こすと考えられた。(3)ウエスタンブロッティングにより、AD脳では多量のE2F1蛋白質が存在する事を明らかにした。従って、前述した細胞レベルでの結果が、ADの病態を反映していることを期待している。これらの結果は、APPICがE2Fファミリーを介してアポトーシスを引き起こし、それがADの発症に関与している可能性を示唆している。既に我々は、脳内でAPPICの発現をコントロールできるマウスを作製しているが、今後、このマウスがADのモデル動物となる事を期待して解析をおこなう予定である。
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