エネルギー代謝低下による神経細胞終末分化促進機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17500263
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 大澤 郁朗 日本医科大学, 老人病研究所, 講師 (30343586)
• 研究分担者: 上村 尚美 老人病研究所, 助教 (60283800) ; 太田 成男 日本医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00125832)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,670千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 270千円); 2007年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2006年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2005年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: 神経科学 / 発生・分化 / ミトコンドリア / 脳・神経 / シグナル伝達

研究概要

神経幹細胞におけるエネルギー代謝の一時的抑制が神経細胞への終末分化に必須であるとする仮説を検証することが本研究の目的である。今までに複数のヒト神経芽細胞でTCAサイクルの主要酵素であるジヒドロリポアミド・サクシニル転移酵素(DLST)に変異があり、エネルギー代謝が低下し、その低下が神経芽細胞の分化に必須であることを突き止めてきた。低下抑制は細胞死を促進する。さらに培養過程で神経細胞へと分化可能な細胞とグリア様の形態をとる細胞が混在してくる神経芽細胞SH-SY5Yについて、ミトコンドリア膜電位依存的に蛍光強度が増加するTMRMで染色し経時的に観察した。神経細胞へと分化可能な細胞はTMRMによる染色性が弱く、一方でグリア様の形態をとる細胞はTMRMの染色性が高いまま分裂を繰り返した。この結果は、グリア細胞へと分化する細胞が神経細胞へと分化する細胞に比べてエネルギー産生が高いことを示している。実際にラット胎仔脳をミトコンドリア膜電位依存的蛍光色素MitoTracker Redで染色した結果、増殖中の神経幹細胞(nestin陽性)から分化した神経細胞(TUJ1陽性)に移行する過程で、細胞の移動と共にミトコンドリア膜電位の一過的低下が認められた。これはエネルギー代謝の低下がin vivoでも起こっていることを示している。近年、ATP低下により生じるAMPで活性化されるAMPキナーゼの活性化が神経分化に必要なことが報告された。この点について解析中である。また、酸化ストレスによる神経細胞死を水素分子が抑制することも見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Combination therapy with transductive anti-death FNK protein and FK506 ameliorates brain damage with focal transient ischemia in rat (2008)
  • 著者名/発表者名: KATURA KI.
  • 雑誌名: J.Neuchem. (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glioma patient prognosis by combined immunostaining for survivin,Ki-67 and epidermal growth factor receptor (2008)
  • 著者名/発表者名: Kogiku M.
  • 雑誌名: J.Clin.Neurosci. (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] 加齢 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗
  • 雑誌名: アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療の新しいパラダイム-日本臨牀増刊 66(増刊)1 ページ: 169-174
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ミトコンドリアに局在するAβ結合アルコール脱水素酵素による酸化ストレスからの防御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村上 弥生
  • 雑誌名: アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療の新しいパラダイム-日本臨牀 66(増刊)1 ページ: 113-120
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Combination therapy with transductive anti-death FNK protein and FK506 ameliorates brain damage with focal transient ischemia in rat (2008)
  • 著者名/発表者名: Katsura, KI., Takahashi, K., Asoh, S., Watanabe, M., Sakurazawa, M., Ohsawa, I., Mod, T., Igarashi, H., Ohkubo, S., Katayama, Y., Ohta, S
  • 雑誌名: J. Neurochem doi : 10.1111/j.0022-3042.2008.05360.x
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combination therapy with transductive anti-death FNK protein and FK506 ameliorates brain damage with focal transient ischemia in rat. (2008)
  • 著者名/発表者名: KATURA KI.
  • 雑誌名: J. Neuchem. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glioma patient prognosis by combined immunostaining for survivin, Ki-67 and epidermal growth factor receptor (2008)
  • 著者名/発表者名: Kogiku M.
  • 雑誌名: J. Clin. Neurosci. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 加齢 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大澤郁朗
  • 雑誌名: アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療の新しいパラダイム- 日本臨牀 増刊 66増刊1(In press)
• [雑誌論文] ミトコンドリアに局在するAβ結合アルコール脱水素酵素による酸化ストレスからの防御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村上弥生
  • 雑誌名: アルツハイマー病-基礎研究から予防・治療の新しいパラダイム- 日本臨牀 66増刊1(In press)
• [雑誌論文] Cytoprotective role of mitochondrial amyloid beta peptide-binding alcohol dehydrogenase against a cytotoxic aldehyde (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y.
  • 雑誌名: Neurobiol.Aging (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 361 ページ: 670-674
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by the selective reduction of cytotoxic oxygen radicals (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa I.
  • 雑誌名: Nat.Med. 13 ページ: 688-694
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glioma patient prognosis by combined immunostaining for survivin, Ki-67 and epidermal growth factor receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Kogiku, M., Ohsawa, I., Matsumoto, K., Sugisaki, Y., Takahashi, H., Teramoto, A., Ohta, S
  • 雑誌名: J. Clin. Neurosci. doi : 10.1016/j.jocn.2007.11.012
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytoprotective role of mitochondrial amyloid beta peptide-binding alcohol dehydrogenase against a cytotoxic aldehyde (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., Ohsawa, I., Kasahara,T., Ohta,S
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. doi : 10.1016/j.neurobiolaging. 2007.07.002
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, K., Asoh, S., Ishikawa, M., Yamamoto.Y., Ohsawa. I., Ohta.S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 361 ページ: 670-674
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, I., Ishikawa, M., Takahashi, K., Watanabe, M., Nishimaki, K., Yamagata, K., Katsura, Katayama, Y., Asoh, S., Ohta, S
  • 雑誌名: Nat. Med 13 ページ: 688-694
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytoprotective role of mitochondrial amyloid beta peptide-binding alcohol dehydrogenase against a cytotoxic aldehyde. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y.
  • 雑誌名: Neurobiol. Aging (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 361 ページ: 670-674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by the selective reduction of cytotoxic oxygen radicals. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa I.
  • 雑誌名: Nat. Med. 13 ページ: 688-694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by the selective reduction of cytotoxic oxygen radicals. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, I.
  • 雑誌名: Nat. Med. 13・5(In press)
• [雑誌論文] アルツハイマー病の危険因子である酵素活性欠損型アルデヒド脱水素酵素2遺伝子-その分子メカニズムとモデル動物の開発- (2006)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗
  • 雑誌名: 日本認知症学会誌 19 ページ: 284-295
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dysfunction of mitochondria and oxidative stress in the pathogenesis of Alzheimer's disease:On defects in the cytochrome c oxidase complex and aldehyde detoxification (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohta S.
  • 雑誌名: J.Alzheimer's Dis. 9 ページ: 155-166
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of alcohol dehydrogenase 2^*1 allele with liver damage and insulin concentration in the Japanese (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y.
  • 雑誌名: J.Hum.Genet. 51 ページ: 31-37
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of mitochondria and oxidative stress in the pathogenesis of Alzheimer's disease : On defects in the cytochrome c oxidase complex and aldehyde detoxification. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohta, S., Ohsawa, I
  • 雑誌名: J. Alzheimers Dis 9 ページ: 155-166
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of alcohol dehydrogenase 2*1 allele with liver damage and insulin concentration in the Japanese. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y., Ando, F., Ohsawa, I., Shimokata, H., Ohta, S
  • 雑誌名: J. Hum. Genet 51 ページ: 31-37
  • NAID: 10020558185
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dysfunction of mitochondria and oxidative stress in the pathogenesis of Alzheimer's disease : On defects in the cytochrome c oxidase complex and aldehyde detoxification. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohta, S.
  • 雑誌名: J. Alzheimer's Dis. 9・2 ページ: 155-166
• [雑誌論文] association of alcohol dehydrogenase 2*1 allele with liver damage and insulin concentration in the Japanese. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 51・1 ページ: 31-37
• [雑誌論文] Association of alcohol dhydrogenase 2*1 allele with liver damage and insulin concentration in the Japanese. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 51・1 ページ: 31-37
• [雑誌論文] Prognostic significance of the immunohistochemical index of survivin in glioma:a comparative study with the MIB-1 index (2005)
  • 著者名/発表者名: Uematsu M.
  • 雑誌名: J.Neurooncol. 72 ページ: 231-238
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The anti-cell death FNK protein protects cells from death induced by freezing and thawing (2005)
  • 著者名/発表者名: Sudo K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 330 ページ: 850-856
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Various morphologies of mitochondria (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa I.
  • 雑誌名: J.Nippon Med.Sch. 72 ページ: 136-136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggregation of mitochondria (2005)
  • 著者名/発表者名: Aokage T.
  • 雑誌名: J.Neurooncol. 72 ページ: 72-73
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] ミトコンドリアの老化への関与とその機能異常 (2005)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗
  • 雑誌名: Molecular Medicine 39 ページ: 520-526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prognostic significance of the immunohistchemical index of surviving in glioma : A comparative study with the MIB-1 index. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uematsu, M., Ohsawa, I., Aokage, T., Nishimaki, K., Matsumoto, K., Takahashi H., Asoh, S., Teramoto A, Ohta S
  • 雑誌名: J. Neuro-Oncology 72 ページ: 231-238
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The anti-cell death FNK protein protects cells from death induced by freezing and thawing. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sudo, K., Asoh, S., Ohsawa, I., Ozaki, D., Yamagata, K., Ito, H., Ohta, S
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 330 ページ: 850-856
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Various morphologies of mitochondria (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, I., Aokage, T., Ohta, S
  • 雑誌名: J Nippon Med Sch 72 ページ: 136-136
  • NAID: 130004057279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aggregation of mitochondria (2005)
  • 著者名/発表者名: Aokage, T, Ohsawa, I., Ohta, S
  • 雑誌名: J Nippon Med Sch 72 ページ: 72-73
  • NAID: 130004146787
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] アルツハイマー病の危険因子である酵素活性欠損型アルデヒド脱水素酵素2遺伝子 (2005)
  • 著者名/発表者名: 大澤郁朗
  • 雑誌名: 日本認知症学会誌 19・3 ページ: 284-296
• [雑誌論文] Various morphologies of mitochondria (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, I.
  • 雑誌名: J. Nippon Med. Sch. 72・3 ページ: 136-136
• [雑誌論文] Aggregation of Mitochondria (2005)
  • 著者名/発表者名: Aokage, T.
  • 雑誌名: J. Nippon Med. Sch. 72・2 ページ: 72-73
• [雑誌論文] Prognostic significance of the immunohistochemical index of survivin in glioma : a comparative study with the MIB-1 index (2005)
  • 著者名/発表者名: Uematsu, M.
  • 雑誌名: J. Neurooncol. 72・3 ページ: 231-238
• [雑誌論文] The anti-cell death FNK protein protects cells from death indeuced by freezing and thawing (2005)
  • 著者名/発表者名: Sudo, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 330・3 ページ: 850-856
• [学会発表] 新しい抗酸化治療法:細胞傷害性酸素ラジカルの水素による選択的還元 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] 新しい抗酸化治療法:細胞障害性酸素ラジカルの水素による選択的還元 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大澤郁朗
  • 学会等名: BMB2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] The role of mitochondrial amyloid beta peptide-binding alcohol dehydrogenease(ABAD)in detoxification of toxic aldehydes in Alzheimer's disease (2007)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗
  • 学会等名: The 8th Asia/Oceania Regional Congress of Gerontology and Geriatrics
  • 発表場所: Beijing,China
  • 年月日: 2007-10-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] The role of mitochondrial amyloid beta peptide-binding alcohol dehydrogenease(ABAD)in detoxification of toxic aldehydes in Alzheimer's disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: 大澤郁朗
  • 学会等名: The 8th Asia/Oceania Regional Congress of Gerontology and Geriatrics
  • 発表場所: 北京
  • 年月日: 2007-10-23
• [学会発表] Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals in the nervous system (2007)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗
  • 学会等名: IPA 2007 Osaka Silver Congress
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-10-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals in the nervous system. (2007)
  • 著者名/発表者名: 大澤郁朗
  • 学会等名: IPA 2007 Osaka Silver Congress
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-10-17
• [学会発表] The role of mitochondrial amyloid beta peptide-binding alcohol dehydrogenease (ABAD) in detoxification of toxic aldehydes in Alzheimer's disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, I
  • 学会等名: The 8th Asia/Oceania Regional Congress of Gerontology and Geriatrics
  • 発表場所: Beijing China
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals in the nervous system. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, I., Ishikawa, M., Takahashi, K., Watanabe, M., Nishimaki, K., Yamagata, K., Katsura,K.-I., Asoh, S., Ohta, S
  • 学会等名: IPA 2007 Osaka Silver Congress
  • 発表場所: Osaka Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Role of Mitochondrial aldehyde dehydrogenase in the onset of Alzheimer's Disease (2006)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗
  • 学会等名: The 10th Intemational Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Madrid,Spain
  • 年月日: 2006-07-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Neurodegeneration in mice expressing a dominant negative form of mitochondrial aldehyde dehydrogenase (2006)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗
  • 学会等名: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-06-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Role of Mitochondrial aldehyde dehydrogenase in the onset of Alzheimer's Disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, I., Nishimaki, K., Murakami, Y., Suzuki, Y., Ishikawa, M., Ohta, S
  • 学会等名: The 10th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Madrid Spain
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Neurodegeneration in mice expressing a dominant negative form of mitochondrial aldehyde dehydrogenase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, I., Nishimaki, K., Murakami, Y., Suzuki, Y., Ishikawa, M., Ohta, S
  • 学会等名: 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress
  • 発表場所: Kyoto Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Deficiency in a mitochondrial aldehyde dehydrogenase promotes oxidative stress and the onset of Alzheimer's disease:Its molecular mechanisms and animal models (2005)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗
  • 学会等名: International Conference on Mitochondria and Life 2005
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2005-12-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] 水素分子(H_2)による酸化ストレス細胞死の抑制 (2005)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗
  • 学会等名: 第78回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2005-10-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Deficiency in a mitochondrial aldehyde dehydrogenase promotes oxidative stress and the onset of Alzheimer's disease : Its molecular mechanisms and animal models (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, I., Nishimaki, K., Murakami, Y., Suzuki, Y., Ishikawa, M., Ohta, S
  • 学会等名: International Conference on Mitochondria and Life 2005
  • 発表場所: Tokyo Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 酸化ストレスナビゲーター(監修倉林正彦) (2005)
  • 著者名/発表者名: 大澤 郁朗(分担)
  • 総ページ数: 331
  • 出版者: メディカルビュー社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 酸化ストレスナビゲーター (2005)
  • 著者名/発表者名: 倉林正彦
  • 総ページ数: 331
  • 出版者: メディカルビュー社
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: http://www.nms.ac.jp/ig/biocell/
• [備考]
  • URL: http://www.nms.ac.jp/ig/biocell/
• [産業財産権] 生体内の有害なフリーラジカル除去剤 (2005)
  • 発明者名: 太田 成男・大澤 郁朗・室田 渉
  • 権利者名: 太田 成男・大澤 郁朗・室田 渉
  • 産業財産権番号: 2005-238572
  • 出願年月日: 2005-08-19
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 酸化ストレスに伴う老化関連疾患を示すトランスジェニック動物 (2005)
  • 発明者名: 太田 成男・大澤 郁朗・西槙 貴代美
  • 権利者名: 日本医科大学
  • 出願年月日: 2005-03-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 外国
• [産業財産権] 生体内の有害なフリーラジカル除去剤 (2005)
  • 発明者名: 太田成男, 大澤郁朗, 室田 渉
  • 権利者名: 太田成男, 大澤郁朗, 室田 渉
  • 産業財産権番号: 2005-238572
  • 出願年月日: 2005