依存性薬物による精神依存形成に関与する脳内グリア細胞の役割

• 研究課題/領域番号: 17500264
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 成田 年 星薬科大学, 薬学部, 助教授 (40318613)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2005年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: グリア細胞 / 精神依存 / 依存性薬物 / アストロサイト / 可塑性 / Protein kinase C / グルタミン酸受容体 / メタンフェタミン / 中脳辺縁ドパミン神経 / 細胞内Ca^<2+>応答 / Glial fibrially acidic protein

研究概要

本研究では、methamphetamine(METH)およびmorphine(MRP)の精神依存形成時におけるアストロサイトの役割を検討した。マウス大脳皮質由来初代培養神経1グリア共培養細胞にMETHおよびMRPを処置することにより認められるアストロサイトの著しい形態変化は、proteinkinaseC(PKC)阻害薬であるchelerythrineにより抑制された。また、大脳皮質由来初代培養神経ノグリア共培養細胞およびアストロサイトにおけるグルタミン酸誘発Ca^<2+>応答は、METH処置により増強された。一方、METHおよびMRP誘発アストロサイトの形態変化はグリア活性調節薬として知られているpropentofylline(PPF)の処置により完全に抑制された。さらに、PPFはMETHおよびMRP誘発報酬効果の形成を抑制した。次に、アストロサイトの培養上清(ACM)をマウスの側坐核領域に微量注入したところ、METHおよびMRP誘発報酬効果の形成は増強された。また、METHを処置したアストロサイトより採取したACM(METH・ACM)をマウスの側坐核領域に微量注入したところ、METH誘発報酬効果の形成はACM処置群と比較して有意に増強された。さらに、METH・ACMに含まれる液性因子の同定を試みたところ、monocyte chemotactic protein-5 および tumor necrosis factor soluble receptor-1発現量の亢進が認められた。
以上、本研究の結果より、METHやMRPといった依存性薬物による薬物依存形成には、PKCを介したアストロサイトの活性化が関与し、さらには活性化したアストロサイトから放出される液性因子が依存形成に直接関与していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of microglia in the ethanol-induced neuropathic pain-like state in the rat. (2007)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, K.Miyoshi, M.Narita, T.Suzuki
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 414 ページ: 21-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chronic pain-induced astrocyte activation in the cingulate cortex with no change in neural or glial differentiation from neural stem cells in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: N.Kuzumaki, M.Narita, M.Narita, N.Hareyama, K.Niikura, Y.Nagumo, H.Nozaki, T.Amano, T.Suzuki
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 415 ページ: 22-27
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Implication of protein kinase C in the orexin-induced elevation of extracellular dopamine levels and its rewarding effect. (2007)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, Y.Nagumo, M.Miyatake, D.Ikegami, K.Kurahashi, T.Suzuki
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 25 ページ: 1537-1545
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of microglia in the ethanol-induced neuropathic pain-like state in the rat. (2007)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, K.Miyoshi, M.Narita, T.Suzuki
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 414 ページ: 21-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chronic pain-induced astrocyte activation in the cingulate cortex with no change in neural or glial differentiation from neural stem cells in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: N.Kuzumaki, M.Narita, M.Narita, N.Hareyama, K.Niikura, Y.Nagumo, H.Nozaki, T.Amano, T.Suzuki
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 415 ページ: 22-27
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Implication of protein kinase C in the orexin-induced elevation of extracellular dopamine levels and its rewarding effect. (2007)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, Y.Nagumo, M.Miyatake, D.Ikegami, K.Kurahashi, T.Suzuki
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 25 ページ: 1537-1545
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of microglia in the ethanol-induced neuropathic pain-like state in the rat. (2007)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Miyoshi K, Narita M, Suzuki T
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 414 ページ: 21-25
• [雑誌論文] Chronic pain-induced astrocyte activation in the cingulate cortex with no change in neural or glial differentiation from neural stem cells in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuzumaki N, Narita M, Narita M, Harayama N, Niikura K, Nagumo Y, Nozaki H, Amano T, Suzuki T
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 415 ページ: 22-27
• [雑誌論文] Implication of protein kinase C in the orexin-induced elevation of extracellular dopamine levels and its rewarding effect. (2007)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 25 ページ: 1537-1545
• [雑誌論文] Direct evidence of astrocytic modulation in the development of rewarding effects induced by drugs of abuse. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, M.Miyatake, M.Narita, M.Shibasaki, K.Shindo, A.Nakamura, N.Kuzumaki, Y.Nagumo, T.Suzuki
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 31 ページ: 2476-2488
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of neuronal NR2B subunit containing NMDA receptor-mediated Ca^<2+> influx and astrocytic activation in cultured mouse cortical neurons and astrocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: H.Kato, M.Narita, M.Miyatake, Y.Yajima, T.Suzuki
  • 雑誌名: Synapse 59 ページ: 10-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of gap junction in the expression of morphine-induced antinociception. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Suzuki, M.Narita, A.Nakamura, T.Suzuki
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 535 ページ: 169-171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chronic pain-induced emotional dysfunction is associated with astrogliosis due to cortical δ-opioid receptor dysfunction. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, N.Kuzumaki, M.Narita, C.Kaneko, N.Hareyama, M.Miyatake, K.Shindo, K.Miyoshi, M.Nakajima, Y.Nagumo, F.Sato, H.Wachi, Y.Seyama, T.Suzuki
  • 雑誌名: J. Neurochem. 97 ページ: 1369-1378
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] μ-Opioid receptor internalization-dependent and -independent mechanisms of the development of tolerance to μ-opioid receptor agonists : comparison between etorphine and morphine. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, M.Suzuki, M.Narita, K.Niikura, A.Nakamura, M.Miyatake, Y.Yajima, T.Suzuki
  • 雑誌名: Neuroscience 138 ページ: 609-619
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of δ-opioid receptor function in neurogenesis and neuroprotection. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, N.Kuzumaki, M.Miyatake, F.Sato, H.Wachi, Y.Seyama, T.Suzuki
  • 雑誌名: J. Neurochem. 97 ページ: 1494-1505
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] モルヒネ依存における持続的神経内プロテインキナーゼCの活性化と細胞-細胞間相互作用. (2006)
  • 著者名/発表者名: 成田 年, 宮竹真由美, 鈴木雅美, 鈴木 勉
  • 雑誌名: 日薬理誌 127 ページ: 32-35
  • NAID: 10017495082
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 薬物依存形成の分子機構 : 細胞間相互作用とグリア細胞の役割. (2006)
  • 著者名/発表者名: 成田 年, 宮竹真由美, 鈴木雅美, 葛巻直子, 鈴木 勉
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 26 ページ: 33-39
  • NAID: 10017328033
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of gap junction in the expression of morphine-induced antinociception. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Suzuki, M.Narita, A.Nakamura, T.Suzuki
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 535 ページ: 169-171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chronic pain-induced emotional dysfunction is associated with astrogliosis due to cortical delta-opioid receptor dysfunction. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, N.Kuzumaki, M.Narita, C.Kaneko, N.Hareyama, M.Miyatake, K.Shindo, K.Miyoshi, M.Nakajima, Y.Nagumo, F.Sato, H.Wachi, Y.Seyama, T.Suzuki
  • 雑誌名: J.Neurochem. 97 ページ: 1369-1378
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] R-Opioid receptor internalization-dependent and -independent mechanisms of the development of tolerance to wopioid receptor agonists: comparison between etorphine and morphine. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, M.Suzuki, M.Narita, K.Niikura, A.Nakamura, M.Miyatake, Y.Yajima, T.Suzuki
  • 雑誌名: Neuroscience 138 ページ: 609-619
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of tropioid receptor function in neurogenesis and neuroprotection. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, N.Kuzumaki, M.Miyatake, F.Sato, H.Wachi, Y.Seyama, T.Suzuki
  • 雑誌名: J.Neurochem. 97 ページ: 1494-1505
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 薬物依存形成の分子機構 : 細胞間相互作用とダリア細胞の役割. (2006)
  • 著者名/発表者名: 成田 年, 宮竹真由美, 鈴木雅美, 葛巻直子, 鈴木 勉
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 26 ページ: 33-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Direct evidence of astrocytic modulation in the development of rewarding effects induced by drug abuse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Miyatake M, Narita M, Shibasaki M, Shindo K, Nakamura A, Kuzumaki N, Nagumo Y, Suzuki T
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 31 ページ: 2476-2488
• [雑誌論文] Role of neuronal NR2B subunit containing NMDA receptor-mediated Ca^2+ influx and astrocytic activation in cultured mouse cortical neurons and astrocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Narita M, Miyatake M, Yajima Y, Suzuki T
  • 雑誌名: Synapse 59 ページ: 10-17
• [雑誌論文] Role of gap junction in the expression of morphine-induced antinociception. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Narita M, Nakamuta A, Suzuki T
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 535 ページ: 169-171
• [雑誌論文] Chronic pain-induced emotional dysfunction is associated with astrogliosis due to cortical δ-opioid receptor dysfunction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Kuzumaki N, Narita M, Kaneko C, Hareyama N, Miyatake M, Shindo K, Miyoshi K, Nakajima M, Nagumo Y, Sato F, Wachi H, Seyama Y, Suzuki T
  • 雑誌名: J.Neurochem. 97 ページ: 1369-1378
• [雑誌論文] μ-Opioid receptor internalization-dependent and-independent mechanisms of the development of tolerance to μ-opioid receptor agonists : comparison between etorphine and morphine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Suzuki M, Narita M, Niikuta K, Nakamura A, Miyatake M, Yajima Y, Suzuki T
  • 雑誌名: Neuroscience 138 ページ: 609-619
• [雑誌論文] Role of δ-opioid receptor function in neurogenesis and neuroprotection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Kuzumaki N, Miyatake M, Sato F, Wachi H, Seyama Y, Suzuki T
  • 雑誌名: J.Neurochem. 97 ページ: 1494-1505
• [雑誌論文] モルヒネ依存における持続的神経内プロテインキナーゼCの活性化と細胞・細胞間相互作用。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 成田 年, 宮竹真由美, 鈴木雅美, 鈴木 勉
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 127 ページ: 32-35
  • NAID: 10017495082
• [雑誌論文] 薬物依存形成の分子機構 : 細胞間相互作用とグリア細胞の役割。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 成田 年, 宮竹真由美, 鈴木雅美, 葛巻直子, 鈴木 勉
  • 雑誌名: 日本神経神薬理学雑誌 26 ページ: 33-39
  • NAID: 10017328033
• [雑誌論文] Long-lasting change in brain dynamics induced by methamphetamine : enhancement of protein kinase C-dependent astrocytic response and behavioral sensitization. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, M.Miyatake, M.Shibasaki, M.Tsuda, S.Koizumi, M.Narita, Y.Yajima, K.Inoue, T.Suzuki
  • 雑誌名: J. Neurochem. 93 ページ: 1383-1392
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Implication of cyclin-dependent kinase 5 in the development of psychological dependence on and behavioral sensitization to morphine. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, M.Shibasaki, Y.Nagumo, M.Narita, Y.Yajima, T.Suzuki
  • 雑誌名: J. Neurochem. 93 ページ: 1463-1468
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of spinal metabotropic glutamate receptor 5 in the development of tolerance to morphine-induced antinociception. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, M.Suzuki, M.Narita, K.Niikura, A.Nakamura, M.Miyatake, T.Aoki, Y.Yajima, T.Suzuki
  • 雑誌名: J. Neurochem. 94 ページ: 1297-1305
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Glutamatergic neurotransmission and protein kinase C play a role in neuron-glia communication during the development of methamphetamine-induced psychological dependence. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Miyatake, M.Narita, M.Shibasaki, A.Nakamura, T.Suzuki
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 22 ページ: 1476-1488
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 薬物依存時におけるシナプス可塑性とグリア細胞.グリアから依存を考える. (2005)
  • 著者名/発表者名: 成田 年, 宮竹真由美, 鈴木雅美, 鈴木 勉
  • 雑誌名: 日薬理誌 126 ページ: 43-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 痛みとモルヒネ精神依存-基礎的知見に基づいたオピオイド使用のすすめ. (2005)
  • 著者名/発表者名: 成田 年, 南雲康行, 鈴木 勉
  • 雑誌名: 治療学 39 ページ: 788-792
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Long-lasting change in brain dynamics induced by methamphetamine : enhancement of protein kinase C-dependent astrocytic response and behavioral sensitization. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, M.Miyatake, M.Shibasaki, M.Tsuda, S.Koizumi, M.Narita, Y.Yajima, K.Inoue, T.Suzuki
  • 雑誌名: J.Neurochem. 93 ページ: 1383-1392
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Implication of cyclin-dependent kinase 5 in the development of psychological dependence on and behavioral sensitization to morphine. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, M.Shibasaki, Y.Nagumo, M.Narita, Y.Yajima, T.Suzuki
  • 雑誌名: J.Neurochem. 93 ページ: 1463-1468
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of spinal metabotropic glutamate receptor 5 in the development of tolerance to morphine-induced antinocicention. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Narita, M.Suzuki, M.Narita, K.Niikura, A.Nakamura, M.Miyatake, T.Aoki, Y.Yajima, T.Suzuki
  • 雑誌名: J.Neurochem. 94 ページ: 1297-1305
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Glutamatergic neurotransmission and protein kinase C play a role in neuron-glia communication during the development of methamphetamine-induced psychological dependence. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Miyatake, M.Narita, M.Shibasaki, A.Nakamura, T.Suzuki
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 22 ページ: 1476-1488
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 薬物依存時におけるシナプス可塑性とダリア細胞.ダリアから依存を考える. (2005)
  • 著者名/発表者名: 成田 年, 宮竹真由美, 鈴木雅美, 鈴木 勉
  • 雑誌名: 日薬理誌 126 ページ: 43-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Long-lasting change in brain dynamics induced by methamphetamine : enhancement of protein kinase C-dependent astrocytic response and behavioral sensitization. (2005)
  • 著者名/発表者名: M Narita, M Miyatake, M Shibasaki, M Tsuda, S Koizumi, M Narita, Y Yajima, K Inoue, T Suzuki
  • 雑誌名: J.Neurochem. 93 ページ: 1383-1392
• [雑誌論文] Glutamatergic neurotransmission and protein kinase C : a role in neuro-glia communication during the development of methamphetamine-induced psychological dependence. (2005)
  • 著者名/発表者名: M Miyatake, M Narita, M Shibasaki, A Nakamura, T Suzuki
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 22 ページ: 1476-1488
• [雑誌論文] Involvement of spinal metabotropic glutamate receptor 5 in the development of tolerance to morphine-induced antinociception. (2005)
  • 著者名/発表者名: M Narita, M Suzuki, M Narita, K Niikura, A Nakamura, M Miyatake, T Aoki, Y Yajima, T Suzuki
  • 雑誌名: J.Neurochem. 94 ページ: 1297-1305
• [雑誌論文] Treatment for psychological dependence on morphine : Usefulness of inhibiting NMDA receptor and its associated protein kinase in the nucleus accumbens. (2005)
  • 著者名/発表者名: M Narita, H Kato, K Miyoshi, T Aoki, Y Yajima, T Suzuki
  • 雑誌名: Life Sci. 77 ページ: 2207-2220
• [雑誌論文] 薬物依存時におけるシナプス可塑性とグリア細胞.グリアから依存を考える (2005)
  • 著者名/発表者名: 成田 年, 宮竹真由美, 鈴木雅美, 鈴木 勉
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 126 ページ: 43-48