生活習慣病要因を有するアルツハイマー病動物モデルに関する分子薬理学的研究

• 研究課題/領域番号: 17500266
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 岩崎 克典 福岡大学, 薬学部, 助教授 (10183196)
• 研究分担者: 藤原 道弘 福岡大学, 薬学部, 教授 (10091331) ; 三島 健一 福岡大学, 薬学部, 助手 (00320309) ; 江頭 伸昭 福岡大学, 薬学部, 助手 (80352269)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2005年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 脳循環障害 / インスリン抵抗性糖尿病 / β-アミロイド / マイクロドメイン / ガングリオシド

研究概要

アルツハイマー病は、老年疾患であるがゆえに高血圧症や糖尿病などの生活習慣病がその背景に存在することが多い。特に脳血管障害や2型糖尿病、中でも重症型のインスリン抵抗性糖尿病が本病の背景にあると認知症への進行が早まり予後も悪い。そこで本研究では生活習慣病要因を合わせ持つ動物モデルを作成し、その発症機序ならびに治療薬の探索を行った。
(1)脳血管障害とアルツハイマー病の併発モデル:老人斑の構成成分であるAβはその立体構造により神経毒性が異なることが考えられる。一過性の脳虚血を施したラットにオリゴマー体Aβおよび凝集体Aβをそれぞれ7日間連続微量注すると、両者ともに8方向放射状迷路改題において有意な障害が発現したが、海馬におけるアポトーシスの発現は凝集体のみで認められた。空間記憶障害に対してはドネペジル、メマンチンは有意な改善作用を発揮したがアポトーシスを抑制するには至らなかった。カルシウム拮抗薬であるニルバジピンは空間記憶障害の改善に加えて海馬のアポトーシスも抑制した。
(2)糖尿病とアルツハイマー病の併発モデル:ラットに高脂肪食を連続摂取させるとインスリン分泌高進に加えてインスリン抵抗性糖尿病の病態を呈するようになる。このようなラットにAβを脳室内微量注入を行った結果、水迷路課題において有意な空間記憶障害が認められた。自然発症で糖尿病の病態を呈するGKラットを用いて同様の実験を行ったところ、耐糖能の低下ならびにインスリン抵抗性を発現したラットでは水迷路における空間記憶障害が生じることが分かった。インスリン抵抗性は細胞膜のラフトマイクロドメインの構造異常であることも突き止め、この部位の機能異常がAβの切り出しや神経毒性の発現にも深く関わることが示唆された。
以上の結果から、脳循環障害あるいはインスリン抵抗性糖尿病はAβによる神経毒性を受けやすくすること、またその機序には細胞膜のマイクロドメインの構造異常が関わることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of Single- and Repeated-Ischemia-Induced Changes in Expression of Flip and Flop Splice Variants of AMPA Receptor Subtypes G1uR1 and GluR2 in the Rats Hippocampus CA1 Subregion. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatip-Al-Khatib I, Iwasaki K, Egashira N, Ishibashi D, Mishima K, Fujiwara M
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 103 ページ: 83-91
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nilvadipine prevents the impairment of spatial memory induced by cerebral ischemia combined with be-ta-anyloid in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, K, Egashira N, Takagaki, Y, Yoshimitsu, Y, Hatip-Al-Khatib I, Mishima, K, Fujiwara, M
  • 雑誌名: Biological ＆ Pharmacceutical Bulletin 30 ページ: 698-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparison of Single-and Repeated-Ischemia-Induced Changes in Expression of Flip and Flop Splice Variants of AMPA Receptor Subtypes GluR1 and GluR2 in the Rats Hippocampus CA1 Subregion. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatip-Al-Khatib I, Iwasaki K, Egashira N, Ishibashi D, Mishima K, Fujiwara M.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 30 ページ: 698-701
  • NAID: 10024312106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nilvadipine prevents the impairment of spatial memory induced by cerebral ischemia combined with be-ta-amyloid in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, K, Egashira N, Takagaki, Y, Yoshimitsu, Y, Hatip-Al-Khatib I, Mishima, K, Fujiwara, M
  • 雑誌名: Biological ＆ Pharmacceutical Bulletin 30 ページ: 698-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparison of Single-and Repeated-Ischemia-Induced Changes in Expression of Flip and Flop Spice Variants of AMPA Receptor Subtypes GluR1 and GluR2 in the Rats Hippocampus CA1 Subregion (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatip-A1-Khatib I, Iwasaki K, Egashira N, Ishibashi D, Mishima K, Fujiwara M
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 103巻1号 ページ: 83-91
• [雑誌論文] Cerebral ischemia combined with beta-amyloid impairs spatial memory in the eight-arm radial maze task in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, K, Egashira, N, Hatip-Al-Khatib, I, Akiyoshi, Y, Takagaki, Y, Watanabe, T, Mishima, K, Fujiwara,M
  • 雑誌名: Brain Research 1097 ページ: 216-223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cerebral ischemia combined with beta-amyloid impairs spatial memory in the eight-arm radial maze task in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, K, Egashira, N, Hatip-Al-Khatib, I, Akiyoshi, Y, Takagaki, Y, Watanabe, T, Mishima, K, Fujiwara, M
  • 雑誌名: Brain Research 1097 ページ: 216-223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cerebral ischemia combined with beta-amyloid impairs spatial memory in the eight-arm radial maze task in rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki K, Egashira N, Hatip-Al-Khatibl, Akiyoshi Y, Arai T, Takagaki Y, Watanabe T, Mishima K, Fujiwara M
  • 雑誌名: Brain Research 1097巻1号 ページ: 216-223
• [雑誌論文] Investigation of mechanisms mediating 8-OH-DPAT-induced impairment of spatial memory : Involvement of 5-HT(IA)receptors in the dorsal hippocampus in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Egashira N, Yano A, Ishigami N, Mishima K, Iwasaki K, Fujioka M, Matsushita M, Nishimura R, Fujiwara M
  • 雑誌名: Brain Research 1069巻1号 ページ: 54-62
• [雑誌論文] Protective effect of Toki-shakuyaku-san on amyloid β25-35-induced neuronal damage in cultured rat cortical neurons (2005)
  • 著者名/発表者名: Egashira, N, Iwasaki, K, Akiyoshi, Y, Takagaki, Y, Hatip-Al-Khatib, I, Mishima, K, Ikeda, T, Fujiwara,M
  • 雑誌名: Phytotherapy Research 19 ページ: 450-453
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of oral administration of zanapezil (TAK-147) for 21 days on acetylcholine and monoamines levels in the ventral hippocampus of freely moving rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Hatip-Al-Khatib, I, Iwasaki, K, Yoshimitsu, Y, Arai, T, Egashira, N, Mishima, K, Fujiwara,M
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 145 ページ: 1035-1044
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Altered depression-related behavior and neurochemical changes in serotonergic neurons in mutant R406W human tau transgenic mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Egashira, N, Iwasaki, K, Takashima, A, Watanabe, T, Kawabe, H, Matsuda, T, Mishima, K, Fujiwara,M
  • 雑誌名: Brain Research 1059 ページ: 7-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protective effect of Toki-shakuyaku-san on amyloid B325-35-induced neuronal damage in cultured rat cortical neurons Hatip-Al- (2005)
  • 著者名/発表者名: Egashira, N, Iwasaki, K., Akiyoshi, Y, Takagaki, Y, Hatip-Al-Khatib, I, Mishima, K, Ikeda, T, Fujiwara, M
  • 雑誌名: Phytotherapy Research 19 ページ: 450-453
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of oral administration of zanapezil (TAK-147) for 21 days on acetylcholine and monoamines levels in the ventral hippocampus of freely moving rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Hatip-Al-Khatib, I, Iwasaki, K, Yoshimitsu, Y, Arai, T, Egashira, N, Mishima, K, Fujiwara.M
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 145 ページ: 1035-1044
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Altered depression-related behavior and neurochemical changes in serotonergic neurons in mutant R406W human tau transgenic mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Egashira, N, Iwasaki, K, Takashima, A, Watanabe, T, Kawabe, H, Matsuda, T, Mishima, K.Fujiwara, M
  • 雑誌名: Brain Research 1059 ページ: 7-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 脳虚血とβ-アミロイド投与による新しいアルツハイマー病モデル動物の作成とニルバジピンの有効性 (2005)
  • 著者名/発表者名: 岩崎克典, 江頭伸昭, 秋吉祐樹, 高垣祐紀, 新井 隆, 三島健一, 藤原道弘
  • 雑誌名: Pharma Medica 23巻 ページ: 143-155
• [雑誌論文] Protective effect of Toki-shakuyaku-san on amyloid β25-35-induced neuronal damage in cultured rat cortical neurons (2005)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki EGASHIRA, Katsunori IWASAKI, Yuki AKIYOSHI, Yuki TAKAGAKI, Izzettin AL-KHATI B, Kenichi MISHIMA, Kouji KURAUCHI, Tomoaki IKEDA, Michihiro FUJIWARA
  • 雑誌名: Phytotherapy Research 19巻 ページ: 450-453
• [雑誌論文] Effect of oral administration of zanapezil (TAK-147) for 21 days on acetylcholine and monoamines levels in the ventral hippocampus of freely moving rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Izzettin HATIP-AL-KHATIB, Katsunori IWASAKI, Yoshimitsu YOSHITAKA, Takashi ARAI, Nobuaki EGASHIRA, Kenichi MISHIMA, Tomoaki IKEDA, Michihiro FUJIWARA
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 145 ページ: 1035-1044
• [雑誌論文] Altered depression-related behavior and neurochemical changes in serotonergic neurons in mutant R406W human tau transgenic mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki EGASKIRA, Katsunori IWASAKI, Akihiko TAKASHIMA, Takuya WATANABE, Hideyuki KAWABE, Tomomi MATSUDA, Kenichi MISHIMA, Shozo CHIDORI, Ryoji NiSHIMURA, Michihiro FUJIWARA
  • 雑誌名: Brain Research 1059 ページ: 2468-2474