| 研究概要 |
心筋にお心いて細胞間興奮伝導に主役をはたすgap junction機能調節はgap junction channel構成connexinの燐酸化に依存する。燐酸化の2大要因として、PKA, PKCがあげられる。Connexin 43(Cx43)を対象として、PKC、PKAによるremodelingと不整脈発生難易との関係をラット、モルモット摘出心で追究した。PMA処理心、糖尿病心(ラット)(STZ誘発:Type I, OLETF, GK:Type II)ではPKCε活性化に伴い、electrical cell-to-cell decoupling, Cx43のPKCε依存性燐酸化亢進、Cx43蛋白量減少、Cx43のgap junction部位での不均一〜粗発現、心筋組織Angiotensin II(Ang II)レベル上昇が観察された。これらのCx43のdownward remodelingはPKC inhibitor, Ang II inhibitor, Protesome〜Lysosome inhibitorによって改善された。低酸素下ではelectrical cell-to-cell decoupling, Cx43のPKA依存性燐酸化抑制、Cx43蛋白量減少、Cx43のgap junction部位での不均一〜粗発現が観察れ、これらの変化はPKA依存性燐酸化促進、Cx43蛋白量増加、Cx43のgap junction部位発現促進をもたらすPKA activatorで緩和された。心室筋のAconitine誘発心室細動発現時、隣接細胞間電気的干渉(micro-reentry)、PKCε活性化、Cx43のPKCε依存性燐酸化亢進、Cx43蛋白量減少、Cx43のgap junction部位での不均一〜粗発現、心筋組織AngIIレベル上昇、PKA依存1生燐酸化抑制のdownward remodelingがみられ、これらが細動進行につれ増強された。糖尿病心(Type I, Type II),PMA処理心、Ang II analog処理心では、細動発生は有意に促進され、これらの易細動誘発性はPKC抑制剤、ProteasomeやLysosome抑制剤、Ang II inhibitor(AT 1 blocker)で改善された。低酸素下心で細動誘発は促進され、この易細動誘発性はPKA活性剤で緩和された。PKA activator、Cyclic AMP analogは細動発現を著明に抑制した。これらの結果から、心室細動発生の重要な要因であるgap junction機能低下は、Cx43のPKA依存性燐酸化抑制、PKC依存性燐酸化亢進によるdownward remodelingに起因(reentryの基盤を生成)することが示唆された。PKA activator、Ang II inhibitorは高頻脈性不整脈(細動)の発現予防、抑制に寄与する可能性が示唆された。
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