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スフィンゴ脂質代謝酵素による細胞増殖・生存の制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17510175
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物分子科学
研究機関岐阜大学

研究代表者

坂野 喜子  岐阜大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (50116852)

研究分担者 村手 隆  名古屋大学, 医学部, 教授 (30239537)
野澤 義則  (財)岐阜県国際バイオ研究所, 所長 (10021362)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードスフインゴ脂 / 細胞増殖 / アポトーシス制御 / スフィンゴ脂質 / スフインゴ脂質
研究概要

スフィンゴミエリンの代謝産物は細胞の生と死の調節に重要であることが知られている。スフィンゴミエリナーゼ(SMase)により産生されるセラミドは、細胞死誘導に関与し、また、スフィンゴシンキナーゼ(SPHK)により産生されるスフィンゴシン1-リン酸(S1P)は、細胞外に分泌されG蛋白共役型受容体(Edg/S1Pファミリー一)を介して様々な細胞にアゴニストとして作用し、細胞増殖・生存や細胞運動に重要な役割を果たすことが示されているが、その詳細なメカニズムは明らかでない。本申請課題では、SPHK/S1P系と他の細胞内シグナル伝達系とのクロストークについて検討し、S1P受容体シグナルがホスホリパーゼD(PLD)、PI3K/Akt系の生存シグナル系を活性化し、アポトーシス抑制に関与することを初めて示唆した。SPHKアイソザイムの特異的抗体を用いて細胞内局在や組織内分布を検討し、精子の先端に特異的に局在することを見いだした。白血病細胞HL60の好中球への分化誘導過程におけるSPHK1の関与を明らかにした。また、SPHKの細胞機能における役割を明らかにするために、免疫系細胞における細胞死との関連性を検討し、SPHK1の過剰発現により細胞死が抑制されることを見いだした。さらに、抗がん剤耐性とSPHK1活性の高発現の関連性を明らかにするために、前立腺がん細胞や白血病細胞で抗がん剤処理による細胞死誘導に抵抗性を示す細胞と非抵抗性細胞におけるSPHKの活性を比較検討したところ、SPHK1の高発現と抗がん剤耐性の関連性が示唆された。さらに、抗がん剤に対するIC_<50>の高いがん細胞ではセラミド産生が低く、抗がん剤による細胞死に抵抗性を示した。一方、IC_<50>の低いがん細胞は、抗がん剤処理によりセラミド産生が高くS1P量の著しい低下がみられた。これらの結果から、セラミド産生とS1P量の変化はケモテラピーの指標になることが示唆された。また、SPHK1のsiRNA処理により細胞死が促進されたことから、SPHK1が抗がん剤のターゲットになることが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて 2007 2006 2005 その他

すべて 雑誌論文 (33件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Exogenous sphingosine 1-phosphate and sphingosine kinase activated by endothelin-1 induced myometrial contraction through differential mechanisms2007

    • 著者名/発表者名
      Leiber, D. et al.
    • 雑誌名

      Am. J. Physiol. Cell Physiol. 292

      ページ: 240-250

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sphingosine kinase inhibitor suppresses a Th1 polarization via the inhibition of immunostimulatory activity in murine bone marrow-derived dendritic cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Jung, I.D.et al.
    • 雑誌名

      Int. Immunol. 19

      ページ: 411-426

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Exogenous sphingosine 1-phosphate and sphingosine kinase activated by endothelin-1 induced myometrial contraction through differential mechanisms2007

    • 著者名/発表者名
      Leiber D. et al.
    • 雑誌名

      Am. J. Cell Physiol. 292

      ページ: 240-250

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sphingosine kinase inhibitor suppresses a Th1 polarization via the inhibition of immunostimulatory activity in murine bone marrow-derived dendritic cells2007

    • 著者名/発表者名
      Jung I.D.et al.
    • 雑誌名

      Int. Immunol. 19

      ページ: 411-426

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sphingosine kinase inhibitor suppresses a Th1 polarization via the inhibition of immunostimulatory activity in murine bone marrow-derived dendritic cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Jung, I.D.et al.
    • 雑誌名

      Int. Immunol. (In press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate as a regulator of osteoclast differentiation and osteoclast-osteoblast coupling2006

    • 著者名/発表者名
      Ryu, J.et al.
    • 雑誌名

      EMBOJ. 40

      ページ: 5840-5851

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Quantitative RT-PCR analysis of sphingolipid metabolic enzymes in acute leukemia and myelodysplastic syndromes.2006

    • 著者名/発表者名
      Sobue, S. et al.
    • 雑誌名

      Leukemia 20

      ページ: 2042-2046

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Endothelin-linhibitsapoptosis through a sphingosine kinase 1-dependent mechanism in uterine leiomyoma ELT3 cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Raymond, M.N. et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 14

      ページ: 5873-5882

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] High expression of sphingosine kinase 1 and S1P receptors in chemotherapy-resistant prostate cancer PC3 cells and their camptothecin-induced up-regulation.2006

    • 著者名/発表者名
      Akao, Y. et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 342

      ページ: 1284-1290

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate as a regulator of osteoclast differentiation and osteoclast-osteoblast coupling2006

    • 著者名/発表者名
      Ryu, J.et al.
    • 雑誌名

      EMBO J. 40

      ページ: 5840-5851

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Quantitative RT-PCR analysis of sphingolipid metabolic enzymes in acute leukemia and myelodysplastic syndromes2006

    • 著者名/発表者名
      Sobue S. et al.
    • 雑誌名

      Leukemia 20

      ページ: 2042-2046

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Endothelin-1 inhibits apoptosis through a sphingosine kinase 1-dependent mechanism in uterine leiomyoma ELT3 cells2006

    • 著者名/発表者名
      Raymond M.N. et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 14

      ページ: 5873-5882

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] High expression of sphingosine kinase 1 and SIP receptors in chemotherapy-resistant prostate cancer PC3 cells and their camptothecin-induced up-regulation2006

    • 著者名/発表者名
      Akao Y.et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 342

      ページ: 1284-1290

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Endothelin-1 inhibits apoptosis through a sphingosine kinase 1-dependent mechanism in uterine leiomyoma ELT3 cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Raymond, M.N. et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 14

      ページ: 5873-5882

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Implication of PLD2 in oxidant-induced PI3 Kinase signaling via Pyk2 activation in PC12 cells : A survival response2005

    • 著者名/発表者名
      Banno Y. et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 280

      ページ: 16319-16324

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Overexpression of sphingosine kinase 1 is an oncogenic event in erythroleukemic progression2005

    • 著者名/発表者名
      Lescolan, E., et al.
    • 雑誌名

      Blood 106

      ページ: 1808-1816

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要 2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Sphingosine kinase 1 is involved in bdcAMP-induced HL60 differentiation through upreglation of ERK2005

    • 著者名/発表者名
      Koda, M., et al.
    • 雑誌名

      Biochim. Biophys. Acta 1733

      ページ: 101-110

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Localization of sphingosine kinase-1 in mouse sperm acrosomes2005

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto, K., et al.
    • 雑誌名

      J. Histochem. Cytochem 53

      ページ: 243-247

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Activation of the SPHK/S1P signalling pathway is coupled to muscarinic receptor-dependent regulation of peripheral airways2005

    • 著者名/発表者名
      Pfaff, M. et al.
    • 雑誌名

      Respiratory Res. 6

      ページ: 48-62

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要 2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of platelet-derived growth factor-induced cell growth signaling by a short interfering RNA for EWS-Fli1 via down-regulation of phospholipase D2 in Ewing's sarcoma cells2005

    • 著者名/発表者名
      Nozawa S. et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 280

      ページ: 27544-27551

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sphingosine kinase 1 is involved in bdcAMP-induced HL60 differentiation through upreglation of ERK2005

    • 著者名/発表者名
      Koda, M., et al.
    • 雑誌名

      Biochim. Biophys. Acta. 1733

      ページ: 101-110

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Localization of sphingosine kinase-1 in mouse sperm acrosomes2005

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto K., et al.
    • 雑誌名

      J. Histochem.Cytochem. 53

      ページ: 243-247

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Activation of the SPHK/S1P signaling pathway is couplwd to muscarinic receptor-dependent regulation of peripheral airways2005

    • 著者名/発表者名
      Pfaff M. et al.
    • 雑誌名

      Respiratory Res. 6

      ページ: 48-62

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inhibition of platelet-derived growth factor-induced cell growth signaling by a short interfering RNA for EWS- Flil via down-regulation of phospholipase D2 in Ewing's sarcoma cells2005

    • 著者名/発表者名
      Nozawa S. et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 280

      ページ: 27544-27551

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sphingosine kinase 1 is involved in bdcAMP-induced HL60 differentiation through upreglation of ERK2005

    • 著者名/発表者名
      Koda, M., et al.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta 1733

      ページ: 101-110

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Localization of sphingosine kinase-1 in mouse sperm acrosomes2005

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto, K., et al.
    • 雑誌名

      J.Histochem.Cytochem 53

      ページ: 243-247

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Implication of PLD2 in oxidant-induced PI3 Kinase signaling via Pyk2 activation in PC12 cells : A survival response.2005

    • 著者名/発表者名
      Banno Y. et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem 280

      ページ: 16319-16324

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of platelet-derived growth factor-induced cell growth signaling by a short interfering RNA for EWS-Fli1 via down-regulation of phospholipase D2 in Ewing's sarcoma cells2005

    • 著者名/発表者名
      Nozawa S. et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280

      ページ: 27544-27551

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Arfl-dependent PLD1 is localized to oleic acid-induced lipids droplets in NIH3T3 cell2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, N. et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 335

      ページ: 117-123

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Negative regulation of melanogenesis by phospholipase D1 through mTOR/p70 S6 kinase 1 signaling in mouse B16 melanoma cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Ohguchi, K. et al.
    • 雑誌名

      J.Cell Physiol. 205

      ページ: 444-451

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Transcription factor specificity protein 1 (Sp1) is the main regulator of nerve growth factor-induced sphingosine kinase 1 gene expression of the rat pheochromocytoma cell line, PC12.2005

    • 著者名/発表者名
      Sobue, S. et al.
    • 雑誌名

      J.Neurochem 95

      ページ: 950-961

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Effect of neutrophil adhesion on the size of aggregates formed by agonist-activated platelets.2005

    • 著者名/発表者名
      Koda, M. et al.
    • 雑誌名

      Platelets 16

      ページ: 482-491

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] RET signal induced SPHK1 gene expression plays a role in both GDNF induced differentiation and MEN2 type oncogenesis

    • 著者名/発表者名
      Murakami M. et al.
    • 雑誌名

      J. Neurochem. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [図書] 生物薬科学実験講座"情報伝達物質II シグナル伝達系と細胞機能"2005

    • 著者名/発表者名
      坂野喜子
    • 総ページ数
      11
    • 出版者
      広川書店
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要 2005 実績報告書
  • [図書] Experimental Studies of Biological and Pharmacological science "Signal Transduction and Cell Function"2005

    • 著者名/発表者名
      Banno Y.
    • 総ページ数
      11
    • 出版者
      Hirokawa Bookstore
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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