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顆粒球コロニー刺激因子受容体の活性化機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17570101
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 構造生物化学
研究機関独立行政法人日本原子力研究開発機構

研究代表者

玉田 太郎  独立行政法人日本原子力研究開発機構, 量子ビーム応用研究部門, 研究副主幹 (50391248)

研究分担者 黒木 良太  独立行政法人日本原子力研究開発機構, 量子ビーム応用研究部門, 研究主幹 (30391246)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワード顆粒球コロニー刺激因子 / 受容体活性化機構 / X線結晶構造解析
研究概要

顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)は白血球またはリンパ球に分類される血液細胞群の分化・増殖に関与する因子であり、癌の化学療法や放射線療法などで白血球、特に好中球の減少をきたした患者に対しそれを回復させる医薬品として実用化されており、国内で約450億円の市場規模を有する。本研究はヒトGCSFのリガンド-受容体複合体の立体構造をX線結晶解析により明らかにし、ヒトGCSF受容体(GCSF-R)の活性化機構を原子レベルで解明することを目的としている。
平成17年度前半は高分解能(3A以上の)の回折能を有する結晶の作成を試みた。これまで取得していた結晶の最高分解能は4.5Aであったが、GCSF-Rの精製度を向上させることにより2.8A分解能の回折能を有する結晶の取得に成功した。平成17年度後半は取得した高分解能結晶を用いて引き続き構造解析を実施した。既知の部分構造(リガンド、受容体の一部)を用いた分子置換法解析、およびセレンラベル化結晶、水銀溶液浸漬結晶を用いた重原子同型置換法解析を組み合わせることにより、GCSFのリガンド-受容体複合体構造の決定に成功した。取得した複合体構造はリガンドと受容体が2二2の組成比で構成されており、さらに既知の熱力学的および生化学的実験結果と照らし合わせることにより、決定した複合体構造が活性状態を示すことを明らかにした。平成18年度前半は、Ig様ドメインを大腸菌発現系を用いて取得し、ヒトGCSFとの熱力学的・分光学的相互作用解析を実施した。さらに、ゲルろ過で取得されたリガンド-受容体(Ig様ドメイン)複合体の結晶化スクリーニングを実施し、3.3A分解能の回折能を有する結晶を取得した。
上記の研究成果は、平成17-18年度に計3件が雑誌論文として掲載された(研究発表欄に記載)。また、本研究成果により、研究代表者は所属機関である日本原子力研究開発機構の平成18年度理事長表彰(研究開発功績賞)を受賞した。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (8件)

  • [雑誌論文] Homodimeric cross-over structure of the human granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) receptor signaling complex2006

    • 著者名/発表者名
      玉田 太郎
    • 雑誌名

      Proceedings of National Academy of Science of the United States of America 103・9

      ページ: 3135-3140

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要 2005 実績報告書
  • [雑誌論文] 顆粒球コロニー刺激因子受容体の活性化機構2006

    • 著者名/発表者名
      玉田 太郎
    • 雑誌名

      日本結晶学会誌 48・6

      ページ: 429-435

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Homodimeric cross-over structure of the human granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) receptor signaling complex2006

    • 著者名/発表者名
      TAMADA, Taro
    • 雑誌名

      Proceedings of National Academy of Science of the United States of America 103-9

      ページ: 3135-3140

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Activation mechanism of granulocyte colony-stimulating factor receptor2006

    • 著者名/発表者名
      TAMADA, Taro
    • 雑誌名

      Journal of the Crystallographic Society of Japan 48-6

      ページ: 429-435

    • NAID

      10018467452

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 顆粒球コロニー刺激因子受容体の活性化機構2006

    • 著者名/発表者名
      玉田太郎
    • 雑誌名

      日本結晶学会誌 48・6

      ページ: 429-435

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Crystallization of a 2 : 2 complex of granulocyte-colony stimulating factor (GCSF) with the ligand-binding region of the GCSF receptor2005

    • 著者名/発表者名
      本庄 栄二郎
    • 雑誌名

      Acta Crystallographica Section F 61・8

      ページ: 788-790

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Crystallization of a 2 : 2 complex of granulocyte-colony stimulating factor (GCSF) with the ligand-binding region of the GCSF receptor2005

    • 著者名/発表者名
      HONJO, Eijiro
    • 雑誌名

      Acta Crystallographica Section F 61-8

      ページ: 788-790

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Crystallization of a 2:2 complex of granulocyte-colony stimulating factor (GCSF) with the ligand-binding region of the GCSF receptor2005

    • 著者名/発表者名
      本庄 栄二郎
    • 雑誌名

      Acta Crystallographica Section F 61・8

      ページ: 788-790

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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