HIF-1による免疫担当細胞における微小環境感知機構と炎症制御

• 研究課題/領域番号: 17570119
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 合田 亘人 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (00245549)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2006年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: サイトカイン / 炎症 / T細胞 / アセトアミノフェン / 低酸素ストレス / HIF-1 / 腸炎 / 遺伝子改変 / 粘膜免疫 / リンパ球分化・発達 / 転写発現制御

研究概要

免疫担当細胞は、炎症時において酸素濃度の高い血管内から低い炎症巣に遊走し、酸素利用が限られた環境下において多様な生物作用を発揮することで免疫応答を適切に調節する。炎症巣に見られる低酸素環境下で免疫担当細胞が正常に機能するには、細胞が自身を取り巻く微小酸素環境を感知し細胞自身の存在部位を認識することが重要だと考えられる。この局所酸素応答システムの中心的な分子として、転写制御因子であるHypoxia inducible factor-1(HIF-1)がある。本研究課題では、2つの異なる炎症モデルを用いることでHIF-1が免疫応答を負に制御することで過剰な応答を抑制する制御因子として機能することを見出すことができた。CD4^+CD45Rb^<high> T細胞(naive T細胞)を移植することで惹起される腸炎モデルにおいて、HIF-1α遺伝子を欠損したT細胞を免疫不全マウスRag2KOマウスに移植することより、粘膜固有層への炎症細胞のより著明な浸潤を伴った炎症の増悪が認められた。この炎症増悪反応には、少なくともT細胞が分泌する炎症性サイトカインの増強は関与せず、HIF-1依存性の他のメカニズムの介在することが考えられた。次に、アセトアミノフェン(APAP)誘導性肝炎モデルを用いてT細胞機能制御に対するHIF-1αの機能解析を進めた。その結果、APAP投与による炎症増悪により致死率がHIF-1α遺伝子欠失マウスで有意に高くなることを見出した。抗CD4中和抗体を用いT細胞をあらかじめ除去すると、この致死性炎症が完全に抑制されることを明らかにした。これらの結果より、HIF-1はTリンパ球の機能を制御することで炎症応答を負に制御し過剰な反応を抑制する分子として機能していることが明らかになった。さらに今後HIF-1による制御機構を分子レベルで明らかにすることで、全く新しい細胞内酸素感受・応答システムを標的とした炎症制御療法の開発に繋がるものと期待している。

研究成果

• [雑誌論文] Erythrocytes with T-state-stabilized hemoglobin as a therapeutic tool for postischemic liver dysfunction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suganuma, K., et al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 8 ページ: 1847-1855
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Erythrocytes with T-state-stabilized hemoglobin as a therapeutic tool for postischemic liver dysfunction (2006)
  • 著者名/発表者名: Suganuma, K., Tsukada, K., Kashiba, M., Tsuneshige, A., Furukawa, T., Kubota, T., Goda, N., Kitajima, M., Yonetani, T., Suematsu, M.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 8 ページ: 18741-1855
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide as an endogenous modulator of biliary bicarbonate excretion in the rat liver. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujii, K., et al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 7 ページ: 788-794
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cadmium exposure alters metabolomics of sulfur-containing amino acids in rat testes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, Y., et al.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 7 ページ: 781-787
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Carbon monoxide as a guardian against hepatobiliary dysfunction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suematsu, M., et al.
  • 雑誌名: Alcohol Clin. Exp. Res. 29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Carbon monoxide from heme oxygenase-2 is a tonic regulator against NO-dependent vasodilatation in the adult rat cerebral microcirculation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, M., et al.
  • 雑誌名: Circ. Res. 97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Carbon monoxide from heme oxygenase-2 is a tonic regulator against NO-dependent vasodilatation in the adult rat cerebral microcirculation (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, M., Kajimura, M., Adachi, T., Maruyama, K., Makino, N., Goda, N., Yamaguchi, T., Sekizuka, E., Suematsu, M.
  • 雑誌名: Circ.Res. 97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Carbon monoxide as a guardian against hepatobiliary dysfunction (2005)
  • 著者名/発表者名: Suematsu, M., Tsukada, K., Tajima, T., Yamamoto, T., Ochiai, D., Watanabe, H., Yoshimura, Y., Goda.N.
  • 雑誌名: Alcohol Clin. Exp. Res. 29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cadmium exposure alters metabolomics of sulfur-containing amino acids in rat testes (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, Y., Kashiba, M., Maruyama, K., Hoshikawa, K., Sasaki, R., Saito, K., Kimura, H., Goda, N., Suematsu, M.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 7 ページ: 781-787
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide as an endogenous modulator of biliary bicarbonate excretion in the rat liver (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujii, K., Sakuragawa, T., Kashiba, M., Sugiura, Y., Kondo, M., Maruyama, K., Goda, N., Nimura, Y., Suematsu, M.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal. 7 ページ: 788-794
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Carbon monoxide as a guardian against hepatobiliary dysfunction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suematsu, M., et al.
  • 雑誌名: Alcohol Clin.Exp.Res. 29
• [雑誌論文] Carbon monoxide from heme oxygenase-2 is a tonic regulator against NO-dependent vasodilatation in the adult rat cerebral microcirculation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, M., et al.
  • 雑誌名: Circ.Res. 97
• [図書] 炎症と免疫 (2005)
  • 著者名/発表者名: 合田亘人, 槌谷夏子, 山本雄大
  • 総ページ数: 140
  • 出版者: 先端医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 肝・消化管と低酸素 (2005)
  • 著者名/発表者名: 合田亘人, 槌谷夏子, 山本雄大
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 先端医学社