アミロイドβペプチドの産出を担うγセクレターゼの機能解明

• 研究課題/領域番号: 17590003
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 菅 敏幸 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10221904)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 2006年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: アルツハイマー病(AD) / アミロイドβペプチド(Aβ) / γセクレターゼ / 阻害剤 / DAPT / フォトアフイニテイプローブ / 固相合成 / 競合実験 / フォトアフィニティプローブ / 光親和性ラベリング / リガンド分子 / 光反応性基 / ビオチン / Ns-Strategy / βアミロイド産出 / PS1CTF

研究概要

アルツハイマー病(AD)の患者の病理学的な特徴は、アミロイドβペプチド(Aβ)を主成分とする老人斑の蓄積であることが知られている。さらに、近年の家族性アルツハイマー病(FAD)患者の遺伝・分子生物学研究からもA口はAD発症原因として認識されている。この邸は、前駆体膜タンパク(APP)に対するβおよびγセクレターゼと呼ばれる2段階のプロテアーゼ作用により生成されることが知られている。我々は、特に後半の切断を担うγセクレターゼの強力な阻害剤と切断機構の解明がADの有効な治療ターゲットにつながると考え、その探索と機能解明研究を行なっている。我々は、Elan社のDAprの構造活性相関によりC末端のベンゾフェノンアミド誘導体が1の約30倍強力な活性を有していることを見いだしフォトアフィエティプローブへの展開を行った。我々は、最終段階に精製の操作を必要としない固相合成戦略により、DAPTをリガンドとするフォトアフィニティプローブ5種類を合成した。本フォトアフィニティラベリングでは、光反応性基のベンゾフェノンとジアジリジンではラベル化能に大きな違いがみられなかったが、疎水性、親水性のリンカーの比較では疎水性のプローブの方がラベル化の効率高かった。また、ジスルフィド結合を有するプローブのラベル化の効率は低く、さらに阻害活性を有していないととも明らかとなった。また、他の阻害剤との競合実験の結果から、DAPT(1)は、γ-セクレターゼの触媒部位と基質結合部位と異なる部分と結合し阻害活性を発現していることも明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Efficient Synthesis of Phenanthridinone Derivatives via a Domino Coupling Process. (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Furuta, Y.Kitamura, A.Hashimoto, S.Fujii, K, Tanaka, T.Kan
  • 雑誌名: Org. Lett. 9 ページ: 183-183
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Convenient Synthesis of Photoaffinity Probes and Evaluation of Their Cross-linking Abilities. (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Kan, Y.Kita, Y.Morohashi, Y.Tominari, S.Hosoda, H.Natsugari, T.Tomita, T.Iwatsubo, T.Fukuyama.
  • 雑誌名: Org. Lett. 9 ページ: 2055-2058
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Divergent Synthesis of Multifunctional Molecular Probes Enabled Elucidation of the Enzyme Specificity of Dipeptidic γ-Secretase Inhibitors on Presenilin-Type Aspartic Proteases (2007)
  • 著者名/発表者名: H.Fuwa, Y.Takahashi, Y.Konno, N.Watanabe, H.Miyashita, M.Sasaki, H.Natsugari, T.Kan, T.Fukuyama, T.Tomita, T.Iwatsubo
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Concise synthesis of dideoxy-epigallocatechin gallate (DO-EGCG) and evaluation of its anti-influenza virus activity (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Furuta, Y.Hirooka, A.Abe, Y.Sugata, M.Ueda, K.Murakami, T., Suzuki, K.Tanaka, T.Kan
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 ページ: 3095-3098
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Efficient Synthesis of Phenanthridinone Derivatives via a Domino Coupling Process. (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Furuta, Y.Kitamura, A.Hashimoto, S.Fujii, K.Tanaka, T.Kan
  • 雑誌名: Org. Lett. 9 ページ: 183-186
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Total Synthesis of (±)-Morphine. (2006)
  • 著者名/発表者名: K.Uchida, S.Yokoshirna, T.Kan, T.Fukuyama.
  • 雑誌名: Org. Lett. 8 ページ: 5311-5311
  • NAID: 40016454355
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Domino Heck-C-H- Activaeion Reaction of Unsymmetrically Substitute[3]Cumulene. (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Furuta, T.Asakawa, M.Iinuma, S.Fujii, K.Tanaka, T.Kan.
  • 雑誌名: Chem Comm ページ: 3648-3648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Carboxy-terminal fragment of Presenilin 1 is the molecular target of a dipeptidicg-secretase-specific inhibitor DAPT. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Morohashi, T.Kan, Y.Tominari, H.Fuwa, Y.Okamura, N.Watanabe, H.Natsugari, T.Fukuyama, T.Iwatsubo, T.Tomita.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 14670-14670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel g-secretase inhibitors discovered by screening in-house natural product synthesis intermediates library (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Takahashi, H.Fuwa., A.Kaneko, M.Sasaki, S.Yokoshima, H.Koizumi, T.Takebe, T.Kan, T.Iwatsubo, T.Tomita, H.Natsugari, T.Fukuyama
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 ページ: 3813-3813
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synthesis of biotinylated photoaffinity probes based on arylsulfonamide γ-secretase inhibitors. (2006)
  • 著者名/発表者名: H.Fuwa, K.Hirompto, Y.Takahashi, S.Yokoshima, T.Kan, T.Fnkuyama, T.Iwatsubo, T.Tomita, H.Natsugari
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 ページ: 4184-4189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel y-secretase inhibitors discovered by screening in-house natural product synthesis intermediates library (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Takahashi, H.Fuwa, A.Kaneko, M.Sasaki, S.Yokoshima, H.Koizumi, T.Takebe, T.Kan, T.Iwatsubo, T.Tomita, H.Natsugari, T.Fukuyama
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 ページ: 3813-3816
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Carboxy-terminal fragment of Presenilin 1 is the molecular target of a dipeptidic y-secretase-specific inhibitor DAPT (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Morohashi, T.Kan, Y.Tominari, H.Fuwa, Y.Okamura, N.Watanabe, H.Natsugari, T.Fukuyama, T.Iwatsubo, T.Tomita
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 14670-14676
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Total Synthesis of (±)-Morphine. (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Furuta, Y.Kitamura, A.Hashimoto, S.Fujii, K.Tanaka, T.Kan
  • 雑誌名: Org. Lett. 8 ページ: 5311-5313
  • NAID: 40016454355
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Domino Heck-C-H-Activaeion Reaction of Unsymmetrically Substitute[3]Cumulene (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Furuta, T.Asakawa, M.Iinuma, S.Fujii, K.Tanaka, T.Kan.
  • 雑誌名: Chem Comm ページ: 3648-3650
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synthesis of Bicyclo[3.3.0],octane ring system via Desymmetric C-H Insertion Reaction (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Kan, T.Inoue, Y.Kawamoto, M.Yonehara, T.Fukuyama.
  • 雑誌名: Synlett ページ: 1583-1585
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synthesis of novel phenylnaphthyl phosphines and their applications to Pd-catalyzed amidation (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Kitamura, A.Hashimoto, S.Yoshikawa, J.Odaira, T.Furuta, T.Kan, K.Tanaka.
  • 雑誌名: Synlett ページ: 115-117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Total Synthesis of (±)-Morphine. (2006)
  • 著者名/発表者名: K.Uchida, S.Yokoshima, T.Kan, T.Fukuyama.
  • 雑誌名: Org. Lett. 8 ページ: 5311-5311
  • NAID: 40016454355
• [雑誌論文] Carboxy-terminal fragment of Presenilin 1 is the molecular target of a dipeptidic g-secretase-specific inhibitor DAPT. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Morohashi, T.Kan, Y.Tominari, H.Fuwa, Y.Okamura, N.Watanabe, H.Natsugari, T.Fukuyama, T.Iwatsubo, T.Tomita.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 14670-14670
• [雑誌論文] Novel g-secretase inhibitors discovered by screening in -house natural product synthesis intermediates library (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Takahashi, H.Fuwa, A.Kaneko, M.Sasaki, S.Yokoshima, H.Koizumi, T.Takebe, T.Kan, T.Iwatsubo, T.Tomita, H.Natsugari, T.Fukuyama
  • 雑誌名: Bioory. Med. Chem. Lett. 16 ページ: 3813-3813
• [雑誌論文] Synthesis of novel phenylnaphthyl phosphines and their applications to Pd-catalyzed amidation (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Kitamura, A.Hashimoto, S.Yoshikawa, J.Odaira, T.Furuta, T.Kan, K.Tanaka
  • 雑誌名: Synlett ページ: 115-115
• [雑誌論文] Reaction behavior of cumulene on Diels-Alder and Friedel-Crafts reaction (2006)
  • 著者名/発表者名: Asakawa, T., Iinuma, M., Furuta, T., Fujii, S., Kan, T., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Chem.Lett. (In press)
  • NAID: 10017409945
• [雑誌論文] Carboxy-terminal fragment of Presenilin 1 is the molecular target of a dipeptidic y-secretase-specific inhibitor DAPT (2006)
  • 著者名/発表者名: Morohashi, Y., Kan, T., Tominari, Y., Fuwa, H., Okamura, Y., Watanabe, N., Natsugari, H., Fukuyama, T., Iwatsubo, T., Tomita T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (In press)
• [雑誌論文] Synthetic Studies on (-)-Lemonomycin: Stereocontrolled Construction of the 3,8-Diazabicyclo[3.2.1] Skeleton. (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Rikimaru, K.Mori, T.Kan T.Fukuyama
  • 雑誌名: Chem.Commun ページ: 394-394
• [雑誌論文] Convenient Synthesis of Photoaffinity Probes and Evaluation of Their Cross-linking Abilities.
  • 著者名/発表者名: T.Kan, Y.Kita, Y.Morohashi, Y.Fominari, S.Hosoda, H.Natsugari, T.Tomita, T.Iwatsubo, T.Fukuyama
  • 雑誌名: Org. Lett. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Convenient Synthesis of Photoaffinity Probes and Evaluation of Their Cross-linking Abilities.
  • 著者名/発表者名: T.Kan, Y.Kita, Y.Morohashi, Y.Tominari, S.Hosoda, H.Natsugari, T.Tomita, T.Iwatsubo, T.Fukuyama
  • 雑誌名: Org. Lett. (in press)
• [産業財産権] 5,7-ジデオキシエピガロカテキンガレート、その製法及び抗イフルエンザウイルス剤 (2006)
  • 発明者名: 菅敏幸, 古田巧, 鈴木隆
  • 権利者名: 菅敏幸, 古田巧, 鈴木隆
  • 産業財産権番号: 2006-350249
  • 出願年月日: 2006-12-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 5,7- ジデオキシエピガロカテキンガレート、その製法及び抗インフルエンザウイルス剤 (2006)
  • 発明者名: 菅敏幸, 古田巧, 鈴木隆
  • 権利者名: 菅敏幸, 古田巧, 鈴木隆
  • 産業財産権番号: 2006-350249
  • 出願年月日: 2006-12-26