脳機能改善薬を指向した毒ガエルアルカロイドの合成研究

• 研究課題/領域番号: 17590004
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 豊岡 尚樹 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (10217565)
• 研究分担者: 恒枝 宏史 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (20332661) ; 笹岡 利安 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (00272906)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,100千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 600千円); 2008年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2005年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
• キーワード: 毒ガエルアルカロイド / ニコチン受容体 / 179 / 207E / ヒドロキシインドリチジン / monomorine I / 231C / 221I / epi-193E / 233A / 235U / 251AA / インドリチジン / 251N / 221K / NIH / 5,8位置換インドリチジン

研究概要

毒ガエルアルカロイド類の柔軟で効率的な合成研究を実施し、5, 8位置換インドリチジン、1, 4位置換キノリチジンおよび5, 8位置換6, 7-デヒドロインドリチジンの合成を達成した。これにより、数種のアルカロイドの絶対配置、相対配置を確定した。また、提出構造の誤りを指摘し、訂正構造式の提案を行った。さらに、脳内主要ニコチン受容体に対して、これら毒ガエルアルカロイド類がサブタイプ選択的に抑制作用を示すことも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis, Determination of the Absolute Stereochemistry, and Evaluations at the Nicotinic Acetylcholine Receptors of a Hydroxy-indolizidine Alkaloid from the Ant (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhou, D. ; Toyooka, N.* ; Nemoto, H. ; Yamaguchi, K. ; Tsuneki, H. ; Wada, T. ; Sasaoka, T. ; Sakai, H. ; Tezuka, Y. ; Kadota, S. ; Jones, T.H. ; Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J.W.
  • 雑誌名: Myrmicaria melanogaster Heterocycles 79 ページ: 565-571
  • 査読あり
• [雑誌論文] First Enantioselective Synthesis of a Hydroxyindolizidine Alkaloid from the Ant (2009)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.* ; Zhou, D. ; Nemoto, H. ; Tezuka, Y. ; Kadota, S. ; Jones, T.H. ; Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J.W.
  • 雑誌名: Myrmicaria melanogaster Synlett ページ: 1894-1896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis, Determination of the Absolute Stereochemistry, and Evaluations at the Nicotinic Acetylcholine Receptors of a Hydroxyindolizidine Alkaloid from the Ant Myrmicaria melanogaster (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhou, D., Tovooka. N., Nemoto, H., Yamaguchi, K., Tsuneki, H., Wada, T., Sasaoka, T., Sakai, H., Tezuka, Y., Kadota, S., Jones, T. H., Garraffo, H. M., Spande, T. F., Daly, J. W.
  • 雑誌名: Heterocycles 79 ページ: 565-571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nemoto, H Enantioselective Syntheses of(-)-and(+)-Monomorine I (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.* ; Zhou, D.
  • 雑誌名: J. Org. Chem 73 ページ: 4575-4577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of the Proposed Structure of Poison-Frog Alkaloids 179 and 207Eand Their Inhibitory Effects on Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.* ; Zhou, D. ; Kobayashi, S. ; Tsuneki, H. ; Wada, T. ; Sakai, H. ; Nemoto, H. ; Sasaoka, T. ; Tezuka, Y. ; Subehan ; Kadota, S. ; Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J.W.
  • 雑誌名: Synlett ページ: 61-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of the Proposed Structure of Poison-Frog Alkaloids 179 and 207E and Their Inhibitory Effects on Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N., Zhou, D., Kobaya shi, S., Tsuneki, H., Wada, T., Sakai, H., Nemoto, H., Sasaoka, T., Tezuka, Y., Subehan, Kadota, S., Garraffo, H. M., Spande, T. F., Daly, J. W.
  • 雑誌名: Synlett ページ: 61-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enantioselective Syntheses of (-)-and (+)-Monomorine I (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N., Zhou D., Nemoto, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 73 ページ: 4575-4577
  • 査読あり
• [雑誌論文] First Enantioselective Synthesis of a Hydroxyindolizidine Alkaloid from the Ant Myrmicaria melanogaster (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyooka. N., Zhou, D., Nemot, H., Tezuka, Y., Kadota, S., Jones, T. H., Garraffo, H. M., Spande, T. F., Daly, J. W.
  • 雑誌名: Synlett ページ: 1894-1896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Poison-frog Alkaloids and Their Pharmacological Effects at Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.* ; Tsuneki, H. ; Kobayashi, S. ; Dejun, Z. ; Kawasaki, M. ; Kimura, K. ; Sasaoka, T. ; Nemoto, H.
  • 雑誌名: Current Chemical Biology 1 ページ: 97-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flexible Synthesis of Poison-frog Alkaloids of the 5, 8-Disubstituted Indolizidine-class. II: Synthesis of(-)-209B, (-)-231C, (-)-233D, (-)-235B', (-)-221I, and an Epimer of 193E and Pharmacological Effects at Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, S. ; Toyooka, N.* ; Zhou, D. ; Tsuneki, H.* ; Wada, T. ; Sasaoka, T. ; Sakai, H. ; Nemoto, H. ; Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J.W.
  • 雑誌名: Beilstein J. Org. Chem 3 ページ: 30-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flexible Synthetic Routes to Poison-frog Alkaloids of the 5,8- Disubstituted Indolizidine-class. I.: Synthesis of Common Lactam Chiral Building Blocks and Application to the Synthesis of(-)-203A, (-)-205A, and(-)-219F (2007)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.* ; Zhou, D. ; Nemoto, H. ; Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J.W.
  • 雑誌名: Beilstein J. Org. Chem 3 ページ: 29-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Poison-frog Alkaloids 233A, 235U, and 251AA and Their Inhibitory Effects on Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.* ; Kobayashi, S. ; Zhou, D. ; Tsuneki, H. ; Wada, T. ; Sakai, H. ; Nemoto, H. ; Sasaoka, T. ; Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J.W.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 17 ページ: 5872-5875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Poison-frog Alkaloids 233A,235U, and 251AA and Their Inhibitory Effbcts on Neuronal Nicotinic Acetyicholine Receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.^*; Kobayashi, S.; Zhou, D.; Tsuneki, H.; Wada, T.; Sakai, H.; Nemoto, H.; Sasaoka, T.; Garraffo, H. M.; Spande, T. F, ; Daly, J. W.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 17 ページ: 5872-5875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flexlble Synthetic Routes to Poison-frog Alkaloids of the 5,8-Disubsti tuted Indolizidine-class. I.: Synthesis of Common Lactam Chlrai Building Blocks and Applicatlon to the Synthesis of(-)-203A,(-)-205A, and(-)-219F (2007)
  • 著者名/発表者名: Tovooka, N.^*; Zhou, D.; Nemo to, H.; Garraffo, H. M.; Spande, T. F.; Daly, J. W.
  • 雑誌名: Beilstein J. Org. Chem 3(online journal) ページ: 29-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rexlble Synthesis of Poison-frog Aikaloids of the 5,8-Disubstituted Indolizidine-class. II: Synthesis of(-)-209B, (-)-231C, (-)-233D, (-)-235B'',(-)-221I, and an Epimer of 193E and Pharmacological Effects at Neuronal Nicotinlc Acetylcholine Receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashl, S.; Toyooka, N.^*; Zhou, D.; Tsuneki, H.; Wada, T.; Sasaoka, T.; Sakai, H.; Nemoto, H.; Garraffo, H. M.; Spande, T. F.; Daly, J. W.
  • 雑誌名: Beilstein J. Org. Chem 3(online journal) ページ: 30-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Poison-frog Alkaloids and Their Pharmacolo gical Effects at Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.^*; Tsuneki, H.; Kobayashi, S.; Dejun, Z.; Kawasaki, M.; Kimura, K.; Sasaoka, T.; Nemoto H.
  • 雑誌名: Current Chemical Biology 1 ページ: 97-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] 毒ガエルアルカロイドの合成とニコチン受容体に対する活性評価 (2006)
  • 著者名/発表者名: 豊岡尚樹*、根本英雄、恒枝宏史
  • 雑誌名: 有機合成化学協会誌 64 ページ: 49-60
  • NAID: 10016925229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chiral Synthesis of Poison-Frog Alkaloids 251N (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.* ; Dejun, Z. ; Nemoto, H.* ; Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J.W.
  • 雑誌名: and 221K Heterocycles 70 ページ: 541-548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enantioselective Syntheses of Poison-Frog Alkaloids : 219F and 221I and an Epimer of 193E (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.* ; Dejun, Z. ; Nemoto, H.* ; Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J.W.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 47 ページ: 581-582
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Enantioselective Synthesis of Poison-Frog Alkaloids(-)-203A, (-)-209B,(-)-231C, (-)-233D, and(-)-235B (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.* ; Dejun, Z. ; Nemoto, H.* ; Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J.W.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 47 ページ: 577-580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chiral Synthesis of Poison-frog Alkaloids 251N and 221K (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N., Zhou, d., Nemoto, H., Garraffo, H.M., Spande, T.F., Daly, J.W.
  • 雑誌名: Heterocycle 70 ページ: 541-8
  • NAID: 40015208578
• [雑誌論文] 毒ガエルアルカロイドの合成とニコチン受容体に対する活性評価 (2006)
  • 著者名/発表者名: 豊岡 尚樹, 根本 英雄, 恒枝 宏史
  • 雑誌名: 有機合成化学協会誌 64 ページ: 49-60
  • NAID: 10016925229
• [雑誌論文] The enantioselective synthesis of poison-frog alkaloids (-)-203A, (-)-209B, (-)-231C, (-)-233D, and (-)-235B" (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N., Dejun, Z., Nemoto, H., Garraffo, H.M., Spande, T.F., Daly, J.W.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 47 ページ: 577-580
• [雑誌論文] Enantioselective syntheses of poison-frog alkaloids : 219F and 221I and an epimer of 193E (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N., Dejun, Z., Nemoto, H., Garraffo, H.M., Spande, T.F., Daly, J.W.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 47 ページ: 581-582
• [学会発表] Monomorine I 両対掌体の短工程合成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 周 徳軍, 豊岡尚樹, 根本英雄
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第118回例会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2008-07-05
• [学会発表] アリから単離されたヒドロキシインドリチジンアルカロイドの合成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 豊岡尚樹, 周徳軍, 根本英雄, 山口薫, 恒枝宏史, 和田努, 笹岡利安, 手塚康弘, 門田重利, H. Martin Garraffo, Thomas F. Spande, John W. Daly
  • 学会等名: 第38回複素環化学討論会
  • 発表場所: Fukuyama
• [学会発表] ピロリチジン型毒ガエルアルカロイドの合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 周徳軍, 豊岡尚樹, 根本英雄, 手塚康弘, 門田重利, H. Martin Garraffo, Thomas F. Spande, John W. Daly
  • 学会等名: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] 毒ガエルアルカロイド179, 207Eの合成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 豊岡尚樹, 周徳軍, 古林創史, 恒枝宏史, 和田努, 酒井秀紀, 根本英雄, 笹岡利安, 手塚康弘, Subehan, 門田重利, H. Martin Garraffo, Thomas F. Spande, John W. Daly
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] ピロリチジン型毒ガエルアルカロイドの合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 周 徳軍, 豊岡尚樹, 根本英雄, 山口 薫, 手塚康弘, 門田重利, Garraffo, H. M., Spande, T. F., Daly, J. W.
  • 学会等名: 第34回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] アリから単離されたヒドロキシインドリチジンアルカロイドの合成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 豊岡尚樹, 周 徳軍, 根本英雄, 山口 薫, 恒枝宏史, 和田 努, 笹岡利安, 手塚康弘, Garraffo, H. M., Spande, T. F., Daly, J. W., Jones, T. H.
  • 学会等名: 第38回複素環化学討論会
  • 発表場所: 福山
• [学会発表] Synthesis of Proposed Structure of Poison-frog Alkaloids 207E and 179 and Their Inhibitory Effects on Nicotinic Acetylcholine Receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N ; Zhou, D. ; Kobayashi, S. ; Tsuneki, H. ; Sasaoka, T. ; Nemoto, H. ; Garraffo, H. M. ; Spande, T. F. ; Daly, J. W.
  • 学会等名: the 19th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
  • 発表場所: Toyama
• [学会発表] Synthesis of Proposed Structure of Poison-frog Alkaloids207E and 179 and Their Inhibitory Effects on Nicotinic Acetylcholine Receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Naoki TOYOOKA, Dejun ZHOU, Soushi KOBAYASHI, Hiroshi TSUNEKI, Toshiyasu SASAOKA, Hideo NBMOTO, H. Martin GARRAFFO, Thomas F. SPANDE and John W. DALY
  • 学会等名: The nineteenth French-Japanese Symposium on Medicinai and Fine Chemlstry (FJS 2007)
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] Synthetic Studies on Biologically Active Alkaloids (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.
  • 学会等名: Xiamen University
  • 発表場所: Xiamen
• [学会発表] Synthetic Studies on Biologically Active Alkaloids (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N.
  • 学会等名: Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences
  • 発表場所: Shanghai
• [学会発表] 毒ガエルアルカロイドの合成とそのニコチン受容体抑制活性評価 (2006)
  • 著者名/発表者名: 周徳軍、豊岡尚樹、恒枝宏史、古林創史、笹岡利安、根本英雄、Daly, J.W. ; Spande, T.F. ; Garraffo, H.M.
  • 学会等名: 第32回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: Hiroshima
• [学会発表] 毒ガエルアルカロイド233A, 251AA, 235Uのキラル合成 (2006)
  • 著者名/発表者名: 周徳軍、豊岡尚樹、根本英雄、Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J.W.
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第114例会
  • 発表場所: Kanazawa
• [学会発表] Chiral Synthesis of 5, 8-Disubstituted Indolizidine Type Poison-frog Alkaloids (2006)
  • 著者名/発表者名: Toyooka, N. ; Zhou, D. ; Nemoto, H. ; Garraffo, H.M. ; Spande, T.F. ; Daly, J W.
  • 学会等名: International Molecular Chirality Conference in Toyama
  • 発表場所: Toyama
• [備考]
  • URL: http://www.pha.u-toyama.ac.jp/mediche2/index-j.html