創薬を先導する有機フッ素化合物の合成法の開発

• 研究課題/領域番号: 17590015
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 田口 武夫 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (00016180)
• 研究分担者: 北川 理 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (30214787) ; 矢内 光 東京薬科大学, 薬学部, 助手 (10408685)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,710千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 210千円); 2007年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: フルオロオレフィン / ペプチドミメチックス / 塩化クロム / グルタミン酸受容体 / トリフルオロアセトアルデヒド / Diels-Alder反応 / フルオロアクリル酸エステル / アトロプ異性アミド / ペプチドミメティックス / トリフルオロメタンスルホニル / アトロプ異性 / フルオロアリルアルコール / ジペプチドイソスター / トリフルオロメチル / ルイス酸 / 軸負不斉ラクタム / フルオロビニルエーテル / イミデート転位反応 / 軸不斉アミド

研究概要

(1)ジペプチドイソスターを指向したフッ素置換オレフィンの効率的合成法の開発に関しては、フッ素原子の特徴に着目した反応設計に基づく有機銅試薬とジフルオロアリル誘導体の脱フッ素アリル置換反応による立体および位置選択的な合成法を確立した。本反応の応用としてペプスタチンのフッ素オレフィンアナログの合成を検討した。さらに、ジハロフルオロ化合物と低原子価クロムとの反応によるフッ素置換ビニルエーテル類やフッ素置換ビニルエステル類の新規な合成法を見出した。これらのフッ素化合物は加水分解酵素阻害などの生理活性の面で興味が持たれる。
(2)グルタミン酸受容体サブタイプ特異的作用薬の開発を指向したフッ素置換配座固定型グルタミン酸アナログの合成では、申請者が開発したフルオロヨード酢酸エステルのオレフィンへのラジカル付加反応を経由する立体選択的合成を応用したシクロプロパン骨格を有するアナログの合成などを行った。
(3)入手容易なトリフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールを合成素子とする反応開発では、アミノスチレン誘導体との反応によるトリフルオロメチル置換キノリン類の効率的合成法を確立した。
(4)2点配位をコンセプトとした特異なルイス酸触媒の分子設計に基づく付加環化反応の開発では、これまで低収率あるいは反応がしないなどの問題点があったエステル基を連結鎖とする基質の分子内Diels-Alder反応に有効な触媒の開発に成功した。フルオロアクリル酸エステルなどフッ素置換基質でも好結果を得た。
(5)フッ素化合物への展開は今後であるが、新規な不斉分子として興味が持たれるアトロブ異性アミド誘導体の触媒的不斉合成と生成物の不斉反応への展開で多大の成果を挙げた。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis, in vitro pharmacology, and pharmacokinetic profiles of 2-[1-amino-1-carboxy-2(9H-Xanthen-9-yl)-ethyl]-1-fluorocyclopropane-carboxylic acid and its 6-heptyl ester, a potent mGluR2 antagonist (2008)
  • 著者名/発表者名: 坂上 一成、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 16 ページ: 4359-4366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catalytic enantioselective synthesis of key intermediates for NET inhibitors using atropisomeric lactam chemistry (2008)
  • 著者名/発表者名: 北川 理、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 49 ページ: 471-474
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis, in vitro pharmacology, and pharmacokinetic profiles of 2-[1-amino-1-carboxy-2-(9H-xanthen- 9-y1)-ethyl]-1-fluorocyclopropane carboxylic acid and its 6-heptyl ester, a potent mGluR2 antagonist (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakagami, K., Yasuhara, A., Chaki, S., Yoshikawa, R., Kawasaki, Y., Saito, A., Taguchi, T., Nakazato, A
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 16 ページ: 4359-4366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Catalytic enantioselective synthesis of key intermediates for NET inhibitors using atropisomeric lactam chemistry (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, O., Kurihara, D., Tanabe, H., Shibuya, T., Taguchi, T
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 49 ページ: 471-474
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Catalytic enantioselective synthesis of key intermediates for NET Inhibitors using atropisomeric lactam chemistry (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 63 ページ: 471-474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scalable Synthesis of(+)-2-Amino-3-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxyhc Acid as a Potent and Selective Group II Metabotropic Gllutamate Receptor Agollist (2007)
  • 著者名/発表者名: 坂上 一成、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: Chem.Pharm.Bull. 55 ページ: 37-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Convenient synthesis of fluorhlated quinohine,1,2-dihydroquinohne and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢内 光、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: Tetrahedron 63 ページ: 2153-2160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of effective Lewis acids for the catalytic Diek-Alderreaction of α,β-unsaturated lactones with cyclopentadiene (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢内 光、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 48 ページ: 2993-2997
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dimethylaluminum nlethide complex-Tf_2CHAlMe_2:an effective catalyst for Diels-Alder reaction of α,β-unsaturated lactone derivatives with cyclopantadiene (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢内 光、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: Tetrahedron 63 ページ: 12149-12159
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scalable Synthesis of (+)-2-Amino-3-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6- dicarboxylic Acid as a Potent and Selective Group II Metabotropic Glutamate Receptor Agonist (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakagami, K., Kumagai, T., Taguchi, T., Nakazato, A
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 55 ページ: 37-43
  • NAID: 110006151431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Convenient synthesis of fluorinated quinoline, 1,2-dihydroquinoline and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Derivatives (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanai, H., Mimura, H., Kawada, K., Taguchi, T
  • 雑誌名: Tetrahedron 63 ページ: 2153-2160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of effective Lewis acids for the catalytic Diels-Alder reaction of α,β-unsaturated lactones with cyclopentadiene (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanai, H., Takahashi, A., Taguchi, T
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 48 ページ: 2993-2997
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dimethylaluminum methide complex Tf_2CHAlMe_2 : an effective catalyst for Diels-Alder reaction of α,β-unsaturated lactone derivatives with cyclopantadiene (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanai, H., Takahashi, A., Taguchi, T
  • 雑誌名: Tetrahedron 63 ページ: 12149-12159
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Generation and reaction of heteroaromatic zirconocene: synthetic application to polycyclic heterocycles (2007)
  • 著者名/発表者名: 田口武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 48 ページ: 2477-2480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of effective Lewis acids for the catalytic Diels-Alder reaction of α, β-unsaturated lactones with cyclopentadiene (2007)
  • 著者名/発表者名: 田口武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 48 ページ: 2993-2997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dimethylaluminium methide complex TfCHAlMe2: An efficient catalyst for Diels-Alder reaction of α, β-unsaturated lactones with cyclopentadiene (2007)
  • 著者名/発表者名: 田口武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron 63 ページ: 12149-12159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Convenient Synthesis of Fluorinated Quinoline, 1,2-Dihydroquinoline and 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline Derivatives (2007)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron 50 ページ: 2011-2020
• [雑誌論文] Scalable Synthesis of (+)-2-Amino-3-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic Acid as a Potent and Selective Group II Metabotropic Glutamate Receptor Agonist (2007)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 55 ページ: 37-43
  • NAID: 110006151431
• [雑誌論文] γ,γ-ジアルコキシアリルジルコニウム種を用いた炭素-炭素結合形成反応の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: 有機合成科学協会誌 68 ページ: 54-64
  • NAID: 10018461932
• [雑誌論文] An efficient synthetic method for Z-fluoroalkene dipeptide isosteres:Apphcation to the synthesis of the dipeptide isostere of Sta-Ala (2006)
  • 著者名/発表者名: 中村 裕子、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: J.Fluorine Chem. 127 ページ: 627-636
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intramolecular [3+2] cycloaddition reaction of α,β-enoate derivatives having allylsiane parts:1,1'-biphenyl-2,2'-di(triflyl)amide (BIPAM)+2Me_2AlCl as a Novel Lewis acid (2006)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 亜紀夫、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 47 ページ: 4181-4185
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly Enantioselective Synthesis of Atropisomeric Anilide Derivatives through Catalytic Asymmetric N-Arylation:Conformational Analysis and Application to Asymmetric Enolate Chemistry (2006)
  • 著者名/発表者名: 北川 理、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 128 ページ: 12923-12931
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] An efficient synthetic method for Z-fluoroalkene dipeptide isosteres : Application to the synthesis of the dipeptide isostere of Sta-Ala. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y.,Okada, M., Koura, M., Tojo, M., Saito, A., Sato, A
  • 雑誌名: J. Fluorine Chem 127 ページ: 627-636
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intramolecular [3+2] cycloaddition reaction of α,β-enoate derivatives having allylsilane parts : 1,1'-biphenyl-2,2'-di(triflypamide (BIPAM) + 2Me2A1C1 as a Novel Lewis acid (2006)
  • 著者名/発表者名: Saito, A., Sakamoto, W., Yanai, H., Taguchi, T
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 47 ページ: 4181-4185
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Highly Enantioselective Synthesis of Atropisomeric Anilide Derivatives through Catalytic Asymmetric N-Arylation : Conformational Analysis and Application to Asymmetric Enolate Chemistry (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, O., Yoshikawa, M., Tanabe, H., Morita, T., Takahashi, M., Dobashi, Y., Taguchi, T
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 128 ページ: 12923-12931
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] An Efficient Synthetic Method for Z-Fluoroalkene Dipeptide Isosteres : Application to the Synthesis of the Dipeptide Isostere of Sta-Ala (2006)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: J. Fluorine Chem. 127 ページ: 627-636
• [雑誌論文] Intramolecular [3+2]cycloaddition Reaction of α,β-Enoate Derivatives Having Allylsilane Parts : 1,1'-Biphenyl-2,2'-di(triflyl)amide (BIPAM) + 2Me_2AlCl as a Novel Lewis Acid (2006)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 47 ページ: 4181-4185
• [雑誌論文] Highly Enantioselective Synthesis of Atropisomeric Anilide Derivatives through Catalytic Asymmetric N-Arylation : Conformational Analysis and Application to Asymmetric Enolate Chemistry (2006)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 12923-12931
• [雑誌論文] Catalytic Asymmetric Desymmetrization of meso-Diamide Derivatives through Enantioselective N-Allylation with a Chiral π-Allyl Pd Catalyst : Improvement and Reversal of the Enantioslectivity (2006)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 71 ページ: 2011-2013
• [雑誌論文] Rh(I)-catalyzed Mild Intramolecular [4+2] cycloaddition Reactions of Ester-tethered Diene-yne Compounds (2006)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 47 ページ: 891-895
• [雑誌論文] Stereoselective synthesis of(Z)-fluoroalkenes directed to peptide isosteres:copper mediated reaction of triarkylaluminum with 4,4-difluoro-5-hydroxyallylic alcohol derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: 中村 裕子、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 5741-5753
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromium mediated stereoselective synthesis of(Z)-1-fluoro-2-alkyl and trialkylsilyl ethers from dibromofluoromethlcarbinyl ethers (2005)
  • 著者名/発表者名: 中川 無我、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 46 ページ: 5257-5261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromium mediated fluoroalkenylation reactions of 1,1-dibromo-1-fluoro alkene derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 亜紀夫、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: J.Fluorine Chem. 126 ページ: 1166-1173
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intramolecular Diels-Alder reaction α-fluoroacrylate derivatives promoted by novel bidentate aluminum Lewis acid (2005)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 亜紀夫、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: J.Fluorine Chem. 126 ページ: 709-714
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intramolecular Diels-Alder reaction of 1,7,9-decatrienoates catalyzed by indium(III) trifluoromethanes ulfonate in aqueous media (2005)
  • 著者名/発表者名: 矢内 光、田口 武夫, ら
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 7087-7093
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective synthesis of (Z)-fluoroalkenes directed to peptide isosteres : copper mediated reaction of trialkylaluminum with 4,4-difluoro-5-hydroxyallylic alcohol derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y., Okada, M., Sato, A., Horikawa, H., Koura, M., Saito, A., Taguchi, T
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 5741-5753
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chromium mediated stereoselective synthesis of (Z)-1-fluoro-2-alkyl and trialkylsilyl ethers from dibromofluoromethlcarbinyl ethers (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, M., Saito, A., Soga, A., Yamamoto, N., Taguchi, T
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 46 ページ: 5257-5261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chromium mediated fluoroalkenylation reactions of 1,1-dibromo- 1-fluoroalkene derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito, A., Nakagawa, M., Taguchi, T
  • 雑誌名: J. Fluorine Chem 126 ページ: 1166-1173
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intramolecular Diels-Alder reaction α-fluoroacrylate derivatives promoted by novel bidentate aluminum Lewis acid (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito, A., Yanai, H., Sakamoto, W., Takahashi, K., Taguchi, T
  • 雑誌名: J. Fluorine Chem 126 ページ: 709-714
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intramolecular Diels-Alder reaction of 1,7,9-decatrienoates catalyzed by indium(III) trifluoromethanesulfonate in aqueous media (2005)
  • 著者名/発表者名: Yanai, H., Saito, A., Taguchi, T
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 7087-7093
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Efficient Synthesis of Optically Active Atropisomeric Anilides through Catalytic Asymmetric N-Arylation Reaction (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 127 ページ: 3676-3677
• [雑誌論文] Intramolecular Diels-Alder Reaction of α-Fluoroacrylate Derivatives Promoted by Novel Bidentate Aluminum Lewis Acid (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: J.Fluorine Chem. 126 ページ: 709-714
• [雑誌論文] Intramolecular Diels-Alder Reaction of 1,7,9-Decatrienoates Catalyzed by Indium(III) Trifluoromethanesulfonate in Aqueous Media (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 7087-7093
• [雑誌論文] Indium(III) Triflate Catalyzed Tandem Azidation/1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction of ω,ω-Dialkoxyalkyne Derivatives with Trimethylsilyl Azide (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 46 ページ: 8639-8643
• [雑誌論文] Chromium-mediated Fluoroalkenylation Reactions of 1,1-Dibromo-1-fluoroalkane and 1-Bromo-1-Fluoroalkene Derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: J.Fluorine Chem. 126 ページ: 1166-1173
• [雑誌論文] Chromium Mediated Stereoselective Synthesis of (Z)-1-Fluoro-2-alkenyl Alkyl and Trialkylsilyl Ethers from Dibromofluoromethylcarbinyl Ethers (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 46 ページ: 5257-5261
• [雑誌論文] Zirconocene-Mediated and/or Catalyzed Unprecedented Coupling Reactions of Alkoxymethyl-Substituted Styrene Derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 70 ページ: 4354-4359
• [雑誌論文] Diastereoselective Intramolecular Ester Transfer Reaction of N-Alkenylcarbamate Derivatives Mediated by Zirconocene-butene Complex : Preparation of α,γ-Disubstituted γ-Aminobutyric Acid(GABA) Derivatives and 2,4-Disubstituted Pyrrolidine Derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Synthesis ページ: 2046-2054
• [雑誌論文] Lewis Acid Promoted Reactions of γ,γ-Dialkoxyallylic Zirconium Species with Various Carbonyl Compounds (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 10868-10879
• [雑誌論文] Copper-catalyzed Addition Reaction of γ,γ-dialkoxyallylic Zirconium Species with Imines (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 46 ページ: 8381-8383
• [雑誌論文] Stereoselective Synthesis of (Z)-Fluoroalkenes Directed to Peptide Isosteres : Copper Mediated Reaction of Trialkylaluminium with 4,4-Difluoro-5-hydroxyallylic Alcohol Derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 5741-5753
• [図書] Acid Catalysis in Modern Organic Synthesis (2008)
  • 著者名/発表者名: 田口武夫
  • 総ページ数: 1112
  • 出版者: WILEY-VCH
• [図書] フッ素系材料の応用技術 (2006)
  • 著者名/発表者名: 田口 武夫(共著)
  • 総ページ数: 350
  • 出版者: シーエムシー出版