| 研究課題/領域番号 |
17590045
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
物理系薬学
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| 研究機関 | 大阪薬科大学 |
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研究代表者 |
石田 寿昌 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (00111021)
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| 研究分担者 |
友尾 幸司 大阪薬科大学, 薬学部, 准教授 (70257898)
尹 康子 大阪薬科大学, 薬学部, 助教 (50257896)
箕浦 克彦 大阪薬科大学, 薬学部, 助教 (10278591)
谷口 泰造 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 研究員 (70346253)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
3,710千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 210千円)
2007年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | タウ蛋白質 / 微少管結合ドメイン / フィラメント形成 / 自己会合 / 認知症治療薬 / 微小管結合ドメイン / マイクロチュブル結合ドメイン / 自己重合 |
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| 研究概要 |
(1)タウMBDドメイン間の自己会合に重要な各リピート構造領域とそのアミノ酸残基の同定
MBDドメインの4回繰り返し構造の内、第2番目と第3番目の繰り返し構造とくにR23の強い自己会合能がタウMBDの凝集に重要であること、とりわけ、そのN-末端構造とそれを構成するペプチドの内、前者ではリジン、後者の場合はプロリン残基とチロシン残基が自己会合に重要であることを明らかにした。また、中性条件ではR1,R4はその自己会合に抑制的に作用するが、リン酸化等による酸性条件下では、R1は抑制的であるのに対し、R4は凝集に促進的に働くことを明らかにした。
(2)タウMBDドメイン間の自己会合を阻害する分子の設計
MBDの各リピート構造部分の最も両親媒性のシート構造形成能およびヘリックス構造形成能の高いペプチド配列について、この配列と選択特異的に結合するペプチド分子やDNA分子の設計並びに低分子有機化合物の検索の結果、single DNA分子、メチレンブルーやシアニジンの低分子有機化合物が有意に凝集抑制効果を示すことを明らかにした。
3)MBDドメインの各リピート構造を特異的に認識する抗体の調整とタングル形成会合阻害実験
MBDの各繰り返し構造(R1-R4)の特定の機能性領域を選択的に認識する抗体を作成し、タウ蛋白質のタングル形成阻止能を示す抗体の作成に成功した。また、痴呆モデルマウスを用いてその薬効評価を行った。
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