| 研究概要 |
本研究の最終目標は,これまで知られていないヒトタンパク質中の抗高血圧作用ペプチドにスポットを当て,高血圧症の予防もしくは治療に利用できる,ヒト由来ペプチドに基づいたツールを創製することである。本研究では,ヒトタンパク質由来の新規なアンジオテンシンI変換酵素阻害ペプチド(ACE)のtransition-states analoguesからデザインされるレトロインバルソ型の選択的酵素阻害ペプチドアナログを創製することで新たな医薬品素材を提供する。
[研究の成果]
1.レトロインバルソ型ペプチドの末端Trpの電荷をアミノ基(+)からカルボキシル基(-)に変えるための合成ユニット mTrp-OtBu(Trpのアミノ基をカルボキシル基に変えたもの),t-buty12-(indol-3-yl)methylmalonateを合成した。これを用いて合成したレトロインバルソ型ペプチドアナログ,m_dTrp-_dAla-_dVal-NH_2,のACE阻害活性を測定したところ,ブラジキン分解活性は阻害せずアンジオテンシンI変換活性のみを強く阻害するという,明らかな選択阻害を示した。
2.分子軌道計算ソフトAutodock4を用いてACEとVal-Ala-Trpとの結合をシミュレートしたところ,Val-Ala-Trpは既知のACE阻害剤リジノプリルや基質ペプチドとほぼ同じ位置に入ると計算上示され,Trp残基が存在すると計算された位置に適切に結合する阻害剤を創製することで選択的阻害剤を提供できる目処がついた。
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