核内レセプター変異疾患に対する治療薬の分子設計と合成

• 研究課題/領域番号: 17590100
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 栗原 正明 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 室長 (20205206)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 核内レセプター / 薬物設計 / レセプター変異疾患 / コンピュータモデリング / ノンセコ型リガンド

研究概要

本研究では、核内レセプター変異疾患に対する薬物の分子設計と合成をおこなう。特に、ビタミンD受容体機構異常症(特定疾患)の治療薬の開発を目的とする。つまり、異常レセプターに結合する救済型リガンドを設計することである。さらに、ここでの方法論を、他のレセプター異常症治療薬の開発に応用する。リガンドの設計は、レセプタータンパクの3次元構造に基づきコンピュータモデリングにより行う。
天然型の活性ビタミンD_3では3つの水酸基がレセプターと2つずつ合計6つの水素結合を形成している。変異型ビタミンDレセプター(VDR)は、274のアルギニンがロイシンに変異しているので天然型の活性型ビタミンD_3の1位の水酸基と水素結合を作れず、親和性が低く。遺伝的くる病が起きる。そこで昨年度までに、2位に水酸基をもつアルキル基(アンカー部)を導入し、142のトレオニンと水素結合を形成し、レセプターとの結合を強める分子の設計を行い、合成を行った。実際、変異レセプターとの結合能を調べたところ、天然体リガンドより数倍増強した。また、セコステロイド骨格を持たない、ノンセコ型リガンドを設計し、合成を行った。変異レセプターを用いて、転写活性を調べたところ、天然体リガンド(活性型ビタミンD3)より高い活性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Efficient Synthesis of Carbopeptoid Oligomers and their Conformational Studies. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Suhara, M.Kurihara, A.Kittaka, M.Ichikawa, Y.Ichikawa
  • 雑誌名: Tetrahedron 62 ページ: 8207-8217
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] N-Linked Oligosaccharide Processing Enzymes as Molecular Targets for Drug Discovery (2006)
  • 著者名/発表者名: W.Hakamata, M.Muroi, T.Nishio, T.Oku, A.Takatsuki, H.Osada, K.Fukuhara, H.Okuda, M.Kurihara
  • 雑誌名: J. Appl. Glycosci. 53 ページ: 149-154
  • NAID: 10016802897
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Methyl-introduced A-ring Analogues of 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 : Synthesis and Biological Evaluation (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Fujishima, R.Tsutsumi, Y.Negishi, S.Fujii, H.Takayama, A.Kittaka, M.Kurihar
  • 雑誌名: Anticancer Res. 26 ページ: 2633-2636
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Efficient synthesis of carbopeptoid oligomers : insight into mimicry of β-peptide (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Suhara, M.Kurihara, A.Kittaka, Y.Ichikawa
  • 雑誌名: Tetrahedron 62 ページ: 8207-8217
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Methyl-introduced A-ring Analogues of 1α,25- Dihydroxyvitamin D3 : Synthesis and Biological Evaluation (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Fujishima, R.Tsutsumi, Y.Negishi, S.Fujii, H.Takayama, A.Kittaka, M.Kurihara
  • 雑誌名: Anticancer Res. 26 ページ: 2633-2636
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] N-Linked Oligosaccharide Processing Enzymes as Molecular Targets for Drug Discovery (2006)
  • 著者名/発表者名: W.Hakamata, M.Muroi, T.Nishio, T.Oku, A.Takatsuki, H.Osada, K.Fukuhara, H.Okuda, M.Kurihara
  • 雑誌名: J.Appl.Clycosci. 53 ページ: 149-154
  • NAID: 10016802897
• [雑誌論文] Methyl-introduced A-ring Analogues of la,25-Dihydroxyvitamin D3 : Synthesis and Biological Evaluation (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Fujishima, R.Tsutsumi, Y.Negishi, S.Fujii, H.Takayama, A.Kittaka, M.Kurihara
  • 雑誌名: Anticancer Res. 26 ページ: 2633-2636
• [雑誌論文] Computational Study on Conformation of Oligopeptides Containing Chiral Cyclic α,α-Disubstituted α-Amino Acids (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Kurihara, Y.Sato, W.Hakamata, H.Okuda, Y.Demizu, M.Nagano, N.Kawabe, M.Doi, M.Tanaka, H.Suemune
  • 雑誌名: Peptide Science 2005 ページ: 371-372
  • NAID: 10017675971
• [雑誌論文] Synthesis of Various Chiral Cyclic α,α-Disubstituted Amino Acids and Conformational analysis of their Peptides (2006)
  • 著者名/発表者名: N.Kawabe, Y.Demizu, M.Tanaka, M.Kurihara, H.Suemun
  • 雑誌名: Peptide Science 2005 ページ: 346-347
  • NAID: 10017675929
• [雑誌論文] Chiral Cyclic α,α-Disubstituted α-Amino Acids Bearing Two Chiral Centers and Conformation of Their Peptides (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Nagano, Y Demizu, M.Tanaka, M.Kurihara, M.Doi, H.Suemune
  • 雑誌名: Peptide Science 2005 ページ: 345-346
  • NAID: 10017675926
• [雑誌論文] Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 Analogues Possessing Aromatic Ring on 2α -Position (2005)
  • 著者名/発表者名: S.Honzawa, M.Kurihara, A.Kittaka, et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron 14 ページ: 4131-4134
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Side-chain chiral centers of amino acid and helical screw handedness of its peptides (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Tanaka, K.Anan, Y.Demizu, M.Kurihara, M.Doi, H.Suemune
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 127 ページ: 11570-11571
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Computational Study on Conformation of Oligopeptides Controlled by Side Chain Chiralities of α-Amino Acids (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Kurihara, M.Tanaka, et al.
  • 雑誌名: Peptide Science 2004 ページ: 1027-1028
  • NAID: 10014460069
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel 1 α,25-Dihydroxyvitamin D3 Analogues Possessing Aromatic Ring on 2α-Position (2005)
  • 著者名/発表者名: S.Honzawa, K.Hirasaka, Y.Yamamoto, S, Peleg, T, Fujishima, M.Kurihara, N.Saito, S.Kishimoto, T.Sugiura, K.Waku, H.Takayama, A.Kittaka
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 11253-11263
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cooperative Strand Invasion of Double-Stranded DNA by Peptide Nucleic Acid (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Sugiyama, Y.Imamura, W.Hakamata, M.Kurihara, A.Kittaka
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symposium Series 49 ページ: 167-168
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Computational Study on Conformation of Oligopeptides Containing Chiral Cyclic α,α-Disubstituted α-Amino Acids (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Kurihara, Y.Sato, W.Hakamata, H.Okuda, Y.Demizu, M.Nagano, N.Kawabe, M.Doi, M.Tanaka, H.Suemune
  • 雑誌名: Peptide Science (2006) ページ: 371-372
  • NAID: 10017675971
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Side-chain chiral centers of amino acid and helical screw hand edness of its pentides (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Tanaka, K.Anan, Y.Demizu, M.Kurihara, M.Doi, H.Suemune
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 127 ページ: 11570-11571
• [雑誌論文] Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel 1α,25-Dihydroxyv Vitamin D3 Analogues Possessing Aromatic Ring on 2α-Position (2005)
  • 著者名/発表者名: S.Honzawa, M.Kurihara, A.Kittaka, et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron 14 ページ: 4131-4134
• [雑誌論文] Cooperative Strand Invasion of Double-Stranded DNA by Peptide Nucleic Acid (2005)
  • 著者名/発表者名: S.Sugiyama, Y.Imamura, W.Hakamata, M.Kurihara.A.Kittaka
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symposium Series 49 ページ: 167-168
• [雑誌論文] Computational Study on Conformation of Oligopeptides Controlled by Side Chain Chiralities of α-Amino Acids (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Kurihara.M.Tanaka, et al.
  • 雑誌名: Peptide Science 2004 ページ: 297-298
  • NAID: 10014460069
• [雑誌論文] Prediction of Helical Screw Sense of Oligopeptides Containing Chiral alpha, alpha Disubstituted alpha-Amino Acids : Computational Study (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Kurihara, H.Okuda, M.Oba, Y.Demizu, M.Tanaka, H.Suemune
  • 雑誌名: Peptides 2004 ページ: 206-207
• [雑誌論文] Controlling the Helical Screw Sense of Oligopeptide by alpha-Amino Acid Side-chain Chirality (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Tanaka, Y.Demizu, M.Doi, M.Kurihara, H.Suemune
  • 雑誌名: Peptides 2004 ページ: 277-278
• [雑誌論文] Prediction of Helical Screw Sense of Oligopeptides Containing Chiral α,α-Disubstituted α-Amino Acids: Computational Study (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Kurihara, H.Okuda, M.Oba, Y.Demizu, M.Tanaka, H.Suemune
  • 雑誌名: Peptides (2005) ページ: 206-207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Controlling the Helical Screw Sense of Oligopeptide by alpha-Amino Acid Side-chain Chirality (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Tanaka, Y.Demizu, M.Doi, M.Kurihara H.Suemune
  • 雑誌名: Peptides (2005) ページ: 277-278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より