| 研究課題/領域番号 |
17590117
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
橋本 征也 富山大学, 大学院医学薬学研究部, 教授 (90228429)
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| 研究分担者 |
能澤 孝 富山大学, 大学院医学薬学研究部, 助教授 (00180737)
田口 雅登 富山大学, 大学院医学薬学研究部, 講師 (20324056)
本多 睦子 富山大学, 大学院医学薬学研究部, 助手 (60422630)
合葉 哲也 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (00231754)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2005年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
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| キーワード | 心不全 / β遮断薬 / 薬物体内動態 / 人種差 / カルベジロール / ビソプロロール / メトプロロール / CYP2D6 |
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| 研究概要 |
近年の欧米大規模臨床試験によって、慢性心不全に対するβ遮断薬(カルベジロール、メトプロロール、ビソプロロール)の有用性が明らかとなった。一方、近年日本でも心不全に対するカルベジロールの適応が認められたが、日本での標準的投与量が欧米と大きく異なる理由や、治療効果に大きな個体差が認められる原因は不明である。肝代謝型β遮断薬の代謝にはチトクロームP450(CYP)2D6が主に関与すると推定されているが、その遺伝子多型には人種差がある。過去に申請者は、日本人でアレル頻度が高いCYP2D6*10遺伝子の保有者ではメトプロロールの経口クリアランスが顕著に低下することを見出している。本研究では心不全の個別薬物療法を目指して、カルベジロールとビソプロロールの体内動態変動機構と人種差の原因の解明を図るとともに、β遮断薬の薬効の個体差および薬効に及ぼす病態の影響について検討を追加した。
健常者を対象とした臨床試験を行い、カルベジロールの体内動態に及ぼす薬物酸化・抱合酵素およびトランスポーターの遺伝子多型の影響を評価した。CYP2D6*10の保有者ではカルベジロールの経口クリアランスが有意に低下した事から、CYP2D6*10が日本人におけるカルベジロールの体内動態変動の主要因であると推定された。一方、ビソプロロールではCYP2D6*10の影響が認められず、体内動態およびβ遮断効果の個体差が小さい事が明らかとなった。また、β受容体の感受性が心不全や腎機能低下などの病態時に変化するとの報告があることから、両側尿管を結紮した腎障害モデルラットにおけるβ遮断薬の薬効評価を追加した。β遮断作用自体は腎障害の影響を受けず、血中濃度データに基づくβ遮断薬の投与調節が重要である事が明らかとなった。本研究の結果は、心不全症例に対するβ遮断薬の個別投与設計法の開発に繋がる有用な知見と考えられる。
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