| 研究課題/領域番号 |
17590128
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
石井 祐次 九州大学, 薬学研究院, 助教授 (90253468)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2006年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2005年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 薬物代謝 / UGT / P450 / アデニン / タンパク質間相互作用 / 内因性低分子化合物 / モルヒネ / タンパク質問相互作用 / シトクロムP450 / UDP-グルクロン酸転移酵素 / 架橋 / 免疫沈降 |
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| 研究概要 |
薬物代謝酵素のポストトランスレーショナルな調節について検討を行った。その結果下記の成果を得た。
1)ヒト肝臓の主要なP450であるCYP1A2、CYP2C9およびCYP3A4はin vitroでUGT2B7機能を調節するが、UGT活性調節メカニズムはP450分子種間で異なっている可能性がある。
2)CYP3A4とUGT2B7がタンパク質-タンパク質相互作用することを、オーバーレイアッセイ、免疫沈降法および架橋反応により明らかにした。
3)UGT2B7との相互作用に関与するCYP3A4側の領域(推定)が同定された。
4)CYP3A4阻害剤ケトコナゾールは、非競合阻害を含む阻害形式でUGT2B7を直接阻害することを明らかにした。
5)ラットの肝臓においてもP450とUGTの相互作用が生起しており、この相互作用は、動物種を超えて普遍的に観察される現象であることが示唆された。
6)脂肪酸アシルCoAがUGTの内因性活性化因子であることを明らかにした。
7)アデニン関連化合物がUGTの内因性調節因子である可能性を示した。
第一相酵素P450と第二相酵素UGTには機能的なタンパク質-タンパク質相互作用があり、薬物代謝酵素複合体として広範な代謝に対応しているとする所期の仮説が支持された。また、UGTの内因性低分子調節因子を新たに明らかにした。これらは、医薬品適正使用の基盤として資するものである。ヒト肝臓のCYP3A4レベルとUGT2B7活性の関連についても、倫理委員会の承認およびインフォームドコンセントを得て、転移性肝臓癌患者の病巣部切除の際にセーフティーマージンとしてやむを得ず切除された正常ヒト肝臓組織の供与を受けて検討を行った。結果は仮説を一部支持したものの、現時点では十分なサンプル数が確保されておらず、データの解釈にあたっては、この点も考慮する必要があると考えられた。
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