抗癌薬血中濃度モニタリング及び薬物動態関連遺伝子情報に基づく個別投与設計法の確立

• 研究課題/領域番号: 17590131
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松本 充博 熊本大学, 大学院医学薬学研究部, 助教授 (70253755)
• 研究分担者: 齋藤 秀之 熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (40225727) ; 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 講師 (70398220)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: アムルビシン / アムルビシノール / 血中濃度モニタリング / ファーマコキネティクス / P-糖蛋白質 / 細胞膜輸送 / 薬剤耐性 / 個別化 / ファーマコダイナミクス

研究概要

化学療法既治療肺癌症例におけるアムルビシン(AMR)の至適投与量の設定並びに体内動態特性の評価を目的として、第I相臨床薬理試験を行うとともに、in vitroの系においてAMRの細胞膜輸送におけるP-糖蛋白質(P-gp)の関与について検討した。1.AMRの血中濃度は二相性に下降し、短い分布相と長い消失相(消失半減期:6.2±2.0h)を示した。また、活性代謝物であるアムルビシノール(AMR-OH)は投与直後に最高血中濃度に達し、その後持続的に血中に認められた(消失半減期:16.2±4.6h)。AMRおよびAMR-OHの各血中濃度-時間曲線下面積(AUC)比から求めた変換率は15.1%であった。2.AMRのクリアランスにおいて大きな個体間変動が観察された(変動係数=49.8%)。一方、AMRのAUCとAMR-OHのAUCに強い相関関係が認められた(r=0.903)。3.AMRによる血液毒性とAMRおよびAMR-OHのAUCとの間に相関傾向が認められた。4.化学療法既治療症例を対象とした第I相試験の結果に基づき、AMRの至適投与量は35mg/m^2と推定された。用量制限因子は血小板減少、不整脈および好中球減少であった。5.AMR投与3時間後のAMRおよびAMR-OHの血中濃度とAUCとの間に良好な相関が認められた(AMR, r=0.917; AMR-OH, r=0.979)。6.AMR及びAMR-OHの細胞膜輸送にはP-gpが寄与していることを明らかにした。
以上、本研究では化学療法既治療肺癌症例におけるAMRの至適投与量並びに体内動態特性を明らかにするとともに、AMRの体内動態並びに抗腫瘍効果の面において、P-gpが寄与していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Variants in the SLCO1B3 gene : interethnic distribution and association with paclitaxel pharmacokinetics. (2007)
  • 著者名/発表者名: Smith NF, Marsh S, Scott-Horton TJ, et al.
  • 雑誌名: Clin. Pharmacol. Ther. 81(1) ページ: 76-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of Indoxyl Sulfate in Renal and Central Nervous System Toxicities During Cisplatin-Induced Acute Renal Failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwata K, Watanabe H, Morisaki T, et al.
  • 雑誌名: Pharm. Res. (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Downregulation of organic anion transporters in rat kidney under ischemia/reperfusion-induced acute renal failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki T, Watanabe H, Yoshitome K, et al.
  • 雑誌名: Kidney Int. (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sparreboom A. Variants in the SLCO1B3 gene : interethnic distribution and association with paclitaxel pharmacokinetics. (2007)
  • 著者名/発表者名: Smith NF, Marsh S, Scott-Horton TJ, Hamada A, Mielke S, Mross K, Figg WD, Verweij J, McLeod HL
  • 雑誌名: Clin Pharmacol Ther. 81(1) ページ: 76-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of Indoxyl Sulfate in Renal and Central Nervous System Toxicities During Cisplatin-Induced Acute Renal Failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwata K, Watanabe H, Morisaki T, Matsuzaki Ohmura T, Hamada A, Saito H.
  • 雑誌名: Pharm Res. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Downregulation of organic anion transporters in rat kidney under ischemialreperfusion-induced acute renal failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki T, Watanabe H, Yoshitome K, Morisaki T, Hamada A, Nonoguchi H, Kohda Y, Tomita K, Inui K, Saito H.
  • 雑誌名: Kidney Int. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of Indoxyl Sulfate in Renal and Central Nervous System Toxicities During Cisplatin-Induced Acute Renal Failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwata K, Watanabe H, Morisaki T, et al.
  • 雑誌名: Pharm.Res. (印刷中)
• [雑誌論文] Phase I and pharmacokinetic study of amrubicin,a synthetic 9-aminoanthracycline, in patients with refractory or relapsed lung cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okamoto I, Hamada A, Matsunaga Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Chemother. Pharmacol. 57(3) ページ: 282-288
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of S-1 on pharmacokinetics of irinotecan in a patient with colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokoo K, Watanabe H, Hamada A, et al.
  • 雑誌名: Clin. Pharmacol. Ther. 80(4) ページ: 422-424
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chain Length-dependent Binding of Fatty Acid Anions to Human Serum Albumin Studied by Site-directed Mutagenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kragh-Hansen U, Watanabe H, Nakajou K, et al.
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 363(3) ページ: 702-712
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phase I and pharmacokinetic study of amrubicin, a synthetic 9-aminoanthracycline, in patients with refractory or relapsed lung cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okamoto I, Hamada A, Matsunaga Y, Sasaki J, Fujii S, Uramoto H, Yamagata H, Mori I, Kishi H, Semba H, Saito H.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 57(3) ページ: 282-288
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of amrubicin and its active metabolite amrubicinol in lung cancer patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Hamada A, Okamoto I, Sasaki J, Moriyama E, Kishi H, Matsumoto M, Hira A, Watanabe H, Saito H.
  • 雑誌名: Ther Drug Monit. 28(1) ページ: 76-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of S-1 on pharmacokinetics of irinotecan in a patient with colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokoo K, Watanabe H, Hamada A, Masa K, Saito H, Terazaki H, Sasaki Y.
  • 雑誌名: Clin Pharmacol Ther. 80(4) ページ: 422-424
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chain Length-dependent Binding of Fatty Acid Anions to Human Serum Albumin Studied by Site-directed Mutagenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kragh-Hansen U, Watanabe H, Nakajou K, Iwao Y, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Mol Biol. 363(3) ページ: 702-712
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of S-1 on pharmacokinetics of irinotecan in a patient with colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokoo K, Watanabe H, Hamada A, et al.
  • 雑誌名: Clin.Pharmacol.Ther. 80 (4) ページ: 422-424
• [雑誌論文] Chain Length-dependent Binding of Fatty Acid Anions to Human Serum Albumin Studied by Site-directed Mutagenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kragh-Hansen U, Watanabe H, Nakajou K, et al.
  • 雑誌名: J.Mol.Biol. 363(3) ページ: 702-712
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of Amrubicin and Its Active Metabolite Amrubicinol in Lung Cancer Patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Hamada A, Okamoto I, et al.
  • 雑誌名: Ther.Drug.Monit. 28(1) ページ: 76-82
• [雑誌論文] Daily expression of clock genes in whole blood cells in healthy subjects and a patient with circadian rhythm sleep disorder. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takimoto M, Hamada A, Tomoda A, et al.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 289(5) ページ: 1237-1279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phase II study of carboplatin-paclitaxel combination chemotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamoto I, Moriyama E, Fujii S, et al.
  • 雑誌名: Jpn. J. Clin. Oncol. 35(4) ページ: 188-194
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pharmacokinetic changes of irinotecan by intestinal alkalinization in an advanced colorectal cancer patient. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hamada A, Aoki A, Terazaki H, et al.
  • 雑誌名: Ther. Drug. Monit. 27(4) ページ: 536-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of Amrubicin and Its Active Metabolite Amrubicinol in Lung Cancer Patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Hamada A, Okamoto I, et al.
  • 雑誌名: Ther. Drug. Monit. 27(4) ページ: 536-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Daily expression of clock genes in whole blood cells in healthy subjects and a patient with circadian rhythm sleep disorder. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takimoto M, Hamada A, Tomoda A, Ohdo S, Ohmura T, Sakato H, Kawatani J, Jodoi T, Nakagawa H, Terazono H, Koyanagi S, Higuchi S, Kimura M, Tukikawa H, Irie S, Saito H, Miike T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 289(5)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phase II study of carboplatin-paclitaxel combination chemotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamoto I, Moriyama E, Fujii S, Kishi H, Nomura M, Goto E, Kiyofuji C, Imamura F, Mori T, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 35(4) ページ: 188-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacokinetic changes of irinotecan by intestinal alkalinization in an advanced colorectal cancer patient. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hamada A, Aoki A, Terazaki H, Ito K, Yokoo K, Sasaki Y, Saito H.
  • 雑誌名: Ther Drug Monit. 27(4) ページ: 536-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phase II study of carboplatin-paclitaxel combination chemotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamoto I, Moriyama E, Fujii S, et al.
  • 雑誌名: Jpn.J.Clin.Oncol. 35(4) ページ: 188-194
• [雑誌論文] Pharmacokinetic changes of irinotecan by intestinal alkalinization in an advanced colorectal cancer patient. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hamada A, Aoki A, Terazaki H, et al.
  • 雑誌名: Ther.Drug.Monit. 27(4) ページ: 536-538
• [雑誌論文] Phase I and pharmacokinetic study of amrubicin, a synthetic 9-aminoanthracycline, in patients with refractory or relapsed lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamoto I, Hamada A, Matsunaga Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Chemother.Pharmacol. 57(3) ページ: 282-288