骨髄間質細胞の神経・筋細胞への選択的誘導と変性疾患における自己再生システムの開発

• 研究課題/領域番号: 17590161
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 出沢 真理 京都大学, 医学研究科, 助教授 (50272323)
• 研究分担者: 菅野 洋 横浜市立大学, 医学部, 助教授 (40244496) ; 星野 幹雄 京都大学, 医学研究科, 助手 (70301273)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2005年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: 幹細胞 / 間葉系 / 再生医学 / 移植 / パーキンソン病 / 筋ジストロフィー / 分化誘導 / サイトカイン / 分化転換 / 間葉系幹細胞 / 神経誘導 / 骨格筋幹細胞 / 間葉系細胞 / 神経変性疾患

研究概要

骨髄間葉系細胞は患者本人から採取可能であり、細胞数確保が容易である。本研究ではヒト骨髄間葉系細胞から神経細胞、骨格筋細胞を選択的に誘導するシステムを確立した。個体の発生・分化を制御することで知られているNotch1細胞質ドメインの遺伝子導入とサイトカイン刺激の組み合わせによって、極めて高い効率で機能的な神経細胞を誘導する方法を見い出した。この系ではグリア細胞の混在が無く神経細胞が特異的に誘導される。これらの細胞をラット脳虚血モデルに移植したところ、海馬への生着と記憶学習の改善が見られた。これらの神経細胞はGDNFを添加することによってドーパミン産生細胞に誘導され、パーキンソン病モデルラットへの移植において、異常行動の改善と脳内でのドーパミン産生が認められた。神経細胞の誘導方法を逆転させると、90%の効率で骨格筋を特異的に誘導される。誘導された細胞群は(1)筋衛星細胞(骨格筋幹細胞)(2)筋芽細胞(3)成熟筋管細胞、から構成されていた。ヒト骨髄間葉系細胞から誘導された筋衛星細胞と筋芽細胞を筋ジストロフィーモデルであるmdx-nudeマウスに移植すると生着し正常dystrophinを発現すること、さらに筋衛星細胞は一旦移植すれば筋変性に対して繰り返し再生に寄与することが分かった。このことは日々変性が起きている筋ジストロフィーにおいて大きな利点となる。
Notchは神経発生ではグリア誘導に働き神経発生を抑制すること,また骨格筋発生においては筋芽細胞の分化を抑制することが報告されていることから、本結果のNotchの作用は逆の作用のように見受けられる。一般にNotchの下流でHes1/5が機能し、細胞分化を抑制していると考えられているが、本システムではHes1/5が誘導されておらず、またNotchの機能の代償も見られなかった。この違いはNotch刺激に対する細胞内環境の違いによっていると推定され、おそらく、骨髄間質細胞には発生過程の細胞とは異なる特有のシステムが存在することを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] 視神経移植とは (2007)
  • 著者名/発表者名: 石川裕人, 出澤真理
  • 雑誌名: メディカルビュー ページ: 216-221
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of vibration and hyaluronic acid on activation of three-dimensional cultured chondrocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Saito T, Ishikawa H, Takigami H, Dezawa M, Ide C, Itokazu Y, Ikeda M, Shiraishi T, Morishita S
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 54 ページ: 1897-1905
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy for stroke in rats by bone marrow stromal cells and ex vivo HGF gene transfer with HSV-1 vector. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao MZ, Nonoguchi N, Ikeda N, Watanabe T, Furutama D, Miyazawa D, Funakoshi H, Kajimoto Y, Nakamura T, Dezawa M, Shibata MA, Otsuki Y, Coffin RS, Liu WD, Kuroiwa T, Miyatake SI
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 26 ページ: 1176-1188
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of bone marrow stromal cell injection in an experimental glaucoma model. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yu S, Tanabe T, Dezawa M, Ishikawa H, Yoshimura N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 344 ページ: 1071-1079
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Choroid plexus ependymal cells host neural progenitor cells in the rat. (2006)
  • 著者名/発表者名: Itokazu Y, Kitada M, Dezawa M, Mizoguchi A, Matsumoto N, Shimizu A, Ide C
  • 雑誌名: Glia 53 ページ: 32-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increase in bFGF-responsive neural progenitor population following contusion injury of the adult rodent spinal cord. (2006)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Kitada M, Yamaguchi M, Dezawa M, Ide C
  • 雑誌名: Neurosci Lett 397 ページ: 174-179
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Insights into autotransplantation : the unexpected discovery of specific induction systems in bone marrow stromal cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 63 ページ: 2764-2772
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 骨髄間質細胞からの神経細胞,骨格筋細胞への選択的誘導と自己細胞システムを目指した開発 (2006)
  • 著者名/発表者名: 出澤真理
  • 雑誌名: 顕微鏡 41 ページ: 200-203
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 思わぬ発見のもたらした分化誘導システム : 骨髄間質細胞を用いた自己細胞移植治療への挑戦 (2006)
  • 著者名/発表者名: 出澤真理
  • 雑誌名: BIO Clinica 21 ページ: 81-87
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 骨髄間質細胞からの筋細胞の誘導 : 自己細胞移植治療の実現化に向けて (2006)
  • 著者名/発表者名: 出澤真理, 鍋島陽一
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 216 ページ: 188-190
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 自己細胞移植治療の実現化に向けて : 骨髄間質細胞を用いた筋細胞の誘導 (2006)
  • 著者名/発表者名: 出澤真理, 鍋島陽一
  • 雑誌名: 難病と在宅ケア 11 ページ: 56-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 離断した神経軸索はどのように再生するか (2006)
  • 著者名/発表者名: 北田容章, 出澤真理
  • 雑誌名: 麻酔科診療プラクティス 20 ページ: 236-238
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of vibration and hyaluronic acid on activation of three-dimensional cultured chondrocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Saito T, Ishikawa H, Takigami H, Dezawa M, Ide C, Itokazu Y, Ikeda M, Shiraishi T, Morishita S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 54 ページ: 1897-1905
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy for stroke in rats by bone marrow stromal cells and ex vivo HGF gene transfer with HSV-1 vector. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao MZ, Nonoguchi N, Ikeda N, Watanabe T, Furutama D, Miyazawa D, Funakoshi H, Ka jimoto Y, Nakamura T, Dezawa M, Shibata MA, Otsuki Y, Coffin RS, Liu WD, Kuroiwa T, Miyatake SI.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 26 ページ: 1176-88
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of bone marrow stromal cell injection in an experimental glaucoma model. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yu S, Tanabe T, Dezawa M, Ishikawa H, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 344 ページ: 1071-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Choroid plexus ependymal cells host neural progenitor cells in the rat. (2006)
  • 著者名/発表者名: Itokazu Y, Kitada M, Dezawa M, Mizoguchi A, Matsumoto N, Shimizu A, Ide C.
  • 雑誌名: Glia 53 ページ: 32-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increase in bFGF-responsive neural progenitor population following contusion injury of the adult rodent spinal cord. (2006)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Kitada M, Yamaguchi M, Dezawa M, Ide C.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 397 ページ: 174-179
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Insights into autotransplantation : the unexpected discovery of specific induction systems in bone marrow stromal cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 63 ページ: 2764-2772
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of vibration and hyaluronic acid on activation of three-dimensional cultured chondrocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R et al.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 54(6) ページ: 1897-1905
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy for stroke in rats by bone marrow stromal cells and ex vivo HGF gene transfer with HSV-1 vector. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao MZ et al.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 26(9) ページ: 1176-1188
• [雑誌論文] Effects of bone marrow stromal cell injection in an experimental glaucoma model. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yu S et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 16;344(4) ページ: 1071-1079
• [雑誌論文] Choroid plexus ependymal cells host neural progenitor cells in the rat. (2006)
  • 著者名/発表者名: Itokazu Y
  • 雑誌名: Glia 53(1) ページ: 32-42
• [雑誌論文] Increase in bFGF-responsive neural progenitor population following contusion injury of the adult rodent spinal cord. (2006)
  • 著者名/発表者名: Xu Y
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 397 ページ: 174-179
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cells generate muscle cells and repair muscle degeneration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M, Ishikawa H, Itokazu Y, Yoshihara T, Hoshino M, Takeda S, Ide C, Nabeshima Y
  • 雑誌名: Science 309 ページ: 314-317
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Behavioral and histological evaluation of a focal cerebral infarction rat model transplanted with neurons induced from bone marrow stromal cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mimura T, Dezawa M, Kanno H, Yamamoto I
  • 雑誌名: J. Neuropathol. Exp. Neurol 64 ページ: 1108-1117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cells that enhanced fibroblast growth factor-2 secretion by herpes simplex virus vector improve neurological outcome after transient focal cerebral ischemia in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda N, Nonoguchi N, Zhao MZ, Watanabe T, Kajimoto Y, Furutama D, Kimura F, Dezawa M, Coffin RS, Otsuki Y, Kuroiwa T, Miyatake S
  • 雑誌名: Stroke 36 ページ: 2725-2730
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of von Hippel-Lindau protein in the differentiation of neural progenitor cells under normoxic and anoxic conditions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kanno H, Dezawa M, Mimura T, Kubo A, Yamamoto I
  • 雑誌名: Neurosci Lett 383 ページ: 28-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Conditioned medium of the primary culture of rat choroid plexus epithelial (modified ependymal) cells enhances neurite outgrowth and survival of hippocampal neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Matsumoto N, Dezawa M, Itokazu Y, Yoshihara T, Ide C
  • 雑誌名: Neurosci Lett 379 ページ: 158-163
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neurogenesis in the ependymal layer of the adult rat 3rd ventricle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Tamamaki N, Noda T, Kimura K, Itokazu Y, Matsumoto N, Dezawa M, Ide C
  • 雑誌名: Exp Neurol 192 ページ: 251-264
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transplantation of bone marrow stromal cell-derived Schwann cells promotes axonal regeneration and functional recovery after complete transection of adult rat spinal cord. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada T, Koda M, Dezawa M, Yoshinaga K, Hashimoto M, Koshizuka S, Nishio Y, Moriya H, Yamazaki M
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 65 ページ: 37-45
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of GDNF gene transfer into axotomized retinal ganglion cells using in vivo electroporation with a contact lens-type electrode. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Takano M, Matsumoto N, Sawada H, Ide C, Mimura O, Dezawa M
  • 雑誌名: Gene Ther 12 ページ: 289-298
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Potential of bone marrow stromal cell in applications for neurodege nerative, neuro-traumatic and muscle degenerative diseases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M, Ishikawa H, Hoshino M, Itokazu Y, Nabeshima Y
  • 雑誌名: Current Neuropharmacology 3 ページ: 257-266
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Marrow stromal cells : implications in health and disease in the nervous system. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M, Hoshino M, Nabeshima Y, Ide C
  • 雑誌名: Curr Mol Med 5 ページ: 723-732
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cell transplantation for neurodegenerative and neurotraumatic disorders. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M, Matsumoto N, Ohta M, Itokazu Y, Suzuki Y, Ide C
  • 雑誌名: Current Trends in Neurology 1 ページ: 37-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Treatment of neurodegenerative diseases using adult bone marrow stromal cell-derived neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M, Hoshino M, Ide C
  • 雑誌名: Expert Opin Biol Ther 5 ページ: 427-435
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 骨髄間質細胞からの神経およびグリア細胞の選択的誘導と神経再生への応用 (2005)
  • 著者名/発表者名: 出澤真理
  • 雑誌名: 脳神経外科 33 ページ: 645-649
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 細胞移植をもちいた末梢神経再生への挑戦と未来展望 (2005)
  • 著者名/発表者名: 出澤真理
  • 雑誌名: 臨床神経学 45 ページ: 877-879
  • NAID: 10016918565
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 自己細胞移植治療に向けて : 骨髄間質細胞を用いた筋細胞の誘導 (2005)
  • 著者名/発表者名: 出澤真理, 鍋島陽一
  • 雑誌名: 実験医学 23 ページ: 2811-2814
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cells generate muscle cells and repair muscle degeneration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M, Ishikawa H, Itokazu Y, Yoshihara T, Hoshino M, Takeda S, Ide C, Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Science 309 ページ: 314-317
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Behavioral and histological evaluation of a focal cerebral infarction rat model transplanted with neurons induced from bone marrow stromal cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mimura T, Dezawa M, Kanno H, Yamamoto I.
  • 雑誌名: J. Neuropathol. Exp. Neurol. 64 ページ: 1108-1117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cells that enhanced fibroblast growth factor-2 secretion by herpes simplex virus vector improve neurological outcome after transient focal cerebral ischemia in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda N, Nonoguchi N, Zhao MZ, Watanabe T, Kajimoto Y, Furutama D, Kimura F, Dezawa M, Coffin RS, Otsuki Y, Kuroiwa T, Miyatake S.
  • 雑誌名: Stroke 36 ページ: 2725-2730
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of von Hippel-Lindau protein in the differentiation of neural progenitor cells under normoxic and anoxic conditions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kanno H, Dezawa M, Mimura T, Kubo A, Yamamoto I.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 383 ページ: 28-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Conditioned medium of the primary culture of rat choroid plexus epithelial (modified ependymal) cells enhances neurite outgrowth and survival of hippocampal neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Matsumoto N, Dezawa M, Itokazu Y, Yoshihara T, Ide C.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 379 ページ: 158-163
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neurogenesis in the ependymal layer of the adult rat 3rd ventricle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Tamamaki N, Noda T, Kimura K, Itokazu Y, Matsumoto N, Dezawa M, Ide C.
  • 雑誌名: Exp Neurol. 192 ページ: 251-264
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transplantation of bone marrow stromal cell-derived Schwann cells promotes axonal regeneration and functional recovery after complete transection of adult rat spinal cord. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada T, Koda M, Dezawa M, Yoshinaga K, Hashimoto M, Koshizuka S, Nishio Y, Moriya H, Yamazaki M.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol. 64 ページ: 37-45
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of GDNF gene transfer into axotomized retinal ganglion cells using in vivo electroporation with a contact lens-type electrode. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Takano M, Matsumoto N, Sawada H, Ide C, Mimura 0, Dezawa M.
  • 雑誌名: Gene Ther. 12 ページ: 289-298
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Potential of bone marrow stromal cell in applications for neurodegenerative, neuro-traumatic and muscle degenerative diseases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M, Ishikawa H, Hoshino M, Itokazu Y, Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Current Neuropharmacology 3 ページ: 257-266
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] implications in health and disease in the nervous system. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M, Hoshino M, Nabeshima Y, Ide C. Marrow stromal cells
  • 雑誌名: Curr Mol Med. 5 ページ: 723-732
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cell transplantation for neurodegenerative and neurotraumatic disorders. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M, Matsumoto N, Ohta M, Itokazu Y, Suzuki Y, Ide C.
  • 雑誌名: Current Trends in Neurology 1 ページ: 37-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Treatment of neurodegenerative diseases using adult bone marrow stromal cell-derived neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dezawa M, Hoshino M, Ide C.
  • 雑誌名: Expert Opin Biol Ther 5 ページ: 427-435
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cells generate muscle cells and repair muscle degeneration. (2005)
  • 著者名/発表者名: M Dezawa et al.
  • 雑誌名: Science 309 ページ: 314-317
• [雑誌論文] Behavioral and histological evaluation of a focal cerebral infarction rat model transplanted with neurons induced from bone marrow stromal cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: T Mimura et al.
  • 雑誌名: J.Neuropath.Exp.Neurol. 64(12) ページ: 1108-1117
• [雑誌論文] Transplantation of Bone Marrow Stromal Cell-Derived Schwann Cells Promotes Axonal Regeneration and Functional Recovery after Complete Transection of Adult Rat Spinal Cord. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamata T et al.
  • 雑誌名: J.Neuropath.Exp.Neurol. 64 ページ: 37-45
• [雑誌論文] The effect of GDNF gene transfer into axotomized retinal ganglion cells using in vivo electroporation with contact type electrode. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H et al.
  • 雑誌名: Gene Therapy 12 ページ: 289-298
• [雑誌論文] Choroid plexus ependymal cells host neural progenitor cells in the rat. (2005)
  • 著者名/発表者名: Itokazu Y et al.
  • 雑誌名: Glia 53 ページ: 32-42
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cells that enhanced fibroblast growth factor-2 secretion by herpes simplex virus vector improve neurological outcome after transient focal cerebral ischemia in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda N et al.
  • 雑誌名: Stroke 36(12) ページ: 2725-2730
• [産業財産権] USE OF MATERIALS FOR TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM LESIONS (2006)
  • 発明者名: 出澤真理
  • 権利者名: W006096640A2
  • 出願年月日: 2006-03-06
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] CELLS EXHIBITING NEURONA PROGENITOR CELL HARACTERISTICS (2005)
  • 発明者名: 出澤真理
  • 権利者名: W005100552A2
  • 出願年月日: 2005-04-07
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より