心房細動アップストリーム治療薬の探索:新規発作性心房細動モデル犬を用いて

• 研究課題/領域番号: 17590216
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 杉山 篤 山梨大学, 大学院医学工学総合研究部, 助教授 (60242632)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 心房細動 / 完全房室ブロック / アミオダロン / カンデサルタン / アップストリーム / アップストリーム治療薬 / 発作性心房細動モデル犬 / アンジオテンシンII / うっ血性心不全 / カテーテルアブレーション法 / MRI / ANP

研究概要

イヌの慢性完全房室ブロックモデルを用い、うっ血性心不全に対するリモデリングを有する心房に対するアミオダロンとカンデサルタンの電気生理学的影響および抗心房細動作用を検討した。ビーグル犬の房室結節をカテーテルアブレーション法で焼灼し、心室補充調律が30-40bpmの完全房室ブロック犬を作製した。術後3ヶ月以降に、アミオダロン(200mg/body 1週間+100mg/body 3週間)および、カンデサルタン(12mg/body/day4週間)を連日経口投与した(各n=7)。心房拍動数、平均血圧、心房間伝導時間および心房有効不応期に対する作用を評価した。さらに右心房を刺激間隔60ms、60Vで10秒間電気刺激することにより心房細動を誘発した。心房細動の誘発を各測定点において10回繰り返し、心房細動の平均持続時間および興奮周期を計測した。カンデサルタン群では、アンジオテンシンIIを単回静脈内投与(30ng/kg)し、AT1受容体抑制の程度を評価した。また血液中の神経体液性因子を薬物投与前後に測定した。アミオダロンの血中濃度を投薬開始2週および4週後に測定した。薬物投与前値は、刺激周期300msにおける有効不応期および血漿アンジオテンシンII濃度を除き、両群間で有意差を認めなかった。アミオダロンの投与により平均血圧は減少し、心房有効不応期は延長し、心房細動持続時間は約1/10に短縮した。他の指標には有意な変化を認めなかった。神経体液性因子には有意な変化を認めなかった。一方、カンデサルタンの投与により、これらの指標に有意な変化を認めなかったが、血漿ノルエピネフリン濃度は低下し、アンジオテンシンII濃度は上昇した。臨床的に使用される血中濃度においては、アミオダロンはカンデサルタンに比べ、慢性代償性心不全患者での心房細動抑制作用においてより有効であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of proarrhythmic potential of antipsychotics risperidone and olanzapine in anesthetized dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Sugiyama A, Takahara A, Satoh Y, Ishizaka T, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol. Sci 558・1-3 ページ: 151-158
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Analysis of arrhythmogenic profile in a canine model of chronic atrioventricular block by comparing in vitro effects of the class III antiarrhythmic drug nifekalant on the ventricular action potential indices between normal heart and atrioventricular block heart. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Nakamura H, Nouchi H, Tamura T, Tanaka T, Shimada H, Tamura M, Tsuruoka N, Takeda K, Tanaka H, Shigenobu K, Hashimoto K, Sugivama A
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 103・2 ページ: 181-188
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vivo elect ropharmacological effects of amiodarone and candesartan on atria of the chronic atrioventricular block dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wang K, Takahara A, Nakamura Y, Aonuma K, Matsumoto M, Sugiyama A
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 103・3 ページ: 207-213
  • NAID: 10024312639
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The chronic atrioventricular block dog as a model of lethal ventricular tachyarrhythmia: cardiovascular and neurohumoral profiles and its potential arrhythmogenic mechanisms. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A, Satoh Y, Iwasaki H, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Basic ＆ Clinical Pharmacology ＆ Toxicology (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cardiac effects of L/N-type Ca^<2+> channel blocker cilnidipine in anesthetized dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Iwasaki H, Nakamura Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Analysis of proarrhythmic potential of antipsychotics risperidone and olanzapine in anesthetized dogs (2007)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Sugiyama A, Takahara A, Satoh Y, Ishizaka T, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 558-1-3 ページ: 151-158
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of arrhythmogenic profile in a canine model of chronic atrioventricular block by comparing in vitro effects of the class III antiarrhythmic drug nifekalant on the ventricular action potential indices between normal heart and atrioventricular block heart (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Nakamura H, Nouchi H, Tamura T, Tanaka T, Shimada H, Tamura M, Tsuruoka N, Takeda K, Tanaka H, Shigenobu K, Hashimoto K, Sugivama A
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 103-2 ページ: 181-188
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vivo electropharmacological effects of amiodarone and candesartan on atria of the chronic atrioventricular block dogs (2007)
  • 著者名/発表者名: Wang K, Takahara A, Nakamura Y, Aonuma K, Matsumoto M, Sugivama A
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 103-3
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The chronic atrioventricular block dog as a model of lethal ventricular tachyarrhythmia : cardiovascular and neurohumoral profiles and its potential arrhythmogenic mechanisms (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugivama A, Satoh Y, Iwasaki H, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Basic ＆ Clinical Pharmacology ＆ Toxicology
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cardiac effects of L/N-type Ca2+ channel blocker cilnidipine in anesthetized dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Iwasaki H, Nakamura Y, Sugivama A
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of proarrhythmic potential of antipsychotics risperidone and olanzapine in anesthetized dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Sugiyama A*, Takahara A, Satoh Y, Ishizaka T, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 558 ページ: 151-158
• [雑誌論文] Analysis of arrhythmogenic profile in a canine model of chronic atrioventricular block by comparing in vitro effects of the class III antiarrhythmic drug nifekalant on the ventricular action potential indices between normal heart and atrioventricular block heart. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Nakamura H, Nouchi H, Tamura T, Tanaka T, Shimada H, Tamura M, Tsuruoka N, Takeda K, Tanaka H, Shigenobu K, Hashimoto K, Sugiyama A*
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 103 ページ: 181-188
  • NAID: 10024312542
• [雑誌論文] In vivo electropharmacological effects of amiodarone and candesartan on atria of the chronic atrioventricular block dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wang K, Takahara A, Nakamura Y, Aonuma K, Matsumoto M, Sugiyama A*
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 103 ページ: 207-213
  • NAID: 10024312639
• [雑誌論文] The chronic atrioventricular block dog as a model of lethal ventricular tachyarrhythmia : cardiovascular and neurohumoral profiles and its potential arrhythmogenic mechanisms. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A*, Satoh Y, Iwasaki H, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Basic ＆ Clinical Pharmacology ＆ Toxicology (印刷中)
• [雑誌論文] Cardiac effects of L/N-type Ca^<2+> channel blocker cilnidipine in anesthetized dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Iwasaki H, Nakamura Y, Sugiyama A*
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol (印刷中)
• [雑誌論文] Acute hypokalemia may not be an effective way to sensitize the in situ canine heart for sparfloxacin-induced long QT syndrome (2006)
  • 著者名/発表者名: Chiba K, Sugiyama A, Watanabe K, Takasuna K, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 100・1 ページ: 88-92
  • NAID: 10018241262
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Long-term bradycardia caused by atrioventricular block can remodel the canine heart to detect the histamine H_1 blocker terfenadine-induced torsadesde pointes arrhythmias. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A, Ishida Y, Wang K, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 147・6 ページ: 634-641
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of the halothane-anesthetized guinea-pig heart as a model to detect the K^+ channel blocker-induced QT interval prolongation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A, Hashimoto K
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 29・4 ページ: 827-829
  • NAID: 110005602197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparison of four rate-correction algorisms for ventricular repolarization period in assessing net repolarization delay by I_Kr blockers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A, Satoh Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol. Sci 102・4 ページ: 396-404
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acute hypokalemia may not be an effective way to sensitize the in situ canine heart for sparfloxacin-induced long QT syndrome (2006)
  • 著者名/発表者名: Chiba K, Sugivama A, Watanabe K, Takasuna K, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 100-1 ページ: 88-92
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Long-term bradycardia caused by atrioventricular block can remodel the canine heart to detect the histamine H_I blocker terfenadine-induced torsades de pointes arrhythmias (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugivama A, Ishida Y, Wang K, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 1147-6 ページ: 634-641
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of the halothane-anesthetized guinea-pig heart as a model to detect the K^+ channel blocker-induced QT interval prolongation (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A, Hashimoto K
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 29-4 ページ: 827-829
  • NAID: 110005602197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparison of four rate-correction algorisms for ventricular repolarization period in assessing net repolarization delay by I_<Kr> blockers (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A, Satoh Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol. Sci 102-4 ページ: 393-404
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Long-term bradycardia caused by atrioventricular block can remodel the canine heart to detect the histamine H_1 blocker terfenadine-induced torsades de pointes arrhythmias. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A*, Ishida Y, Wang K, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 147 ページ: 634-641
• [雑誌論文] Characterization of the halothane-anesthetized guinea-pig heart as a model to detect the K^+ channel blocker-induced QT interval prolongation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A*, Hashimoto K
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 29 ページ: 827-829
  • NAID: 110005602197
• [雑誌論文] Comparison of four rate-correction algorisms for ventricular repolarization period in assessing net repolarization delay by I_<Kr> blockers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A*, Satoh Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 102 ページ: 396-404
• [雑誌論文] A red wine vinegar beverage can inhibit the renin-angiotensin system : experimental evidence in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: Honsho S, Sugiyama A, Takahara A, Satoh Y, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 28・7 ページ: 1208-1210
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A simple in vivo atrial fibrillation model of rat induced by transesophageal atrial burst pacinig (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama A, Takahara A, Honsho S, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 98・3 ページ: 315-318
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduction of repolarization reserve by halothane anaesthesia sensitizes the guinea-pig heart for drug-induced QT interval prolongation (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A, Hashimoto K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 146・4 ページ: 561-567
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Halothane sensitizes the guinea pig heart to pharmacological IKr blockade : comparison with urethane anesthesia (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Y, Sugiyama A, Takao S, Akie Y, Takahara T, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 99・2 ページ: 185-190
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A red wine vinegar beverage can inhibit the renin-angiotensin system : experimental evidence in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: Honsho S, Sugivama A, Takahara A, Satoh Y, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 28-7 ページ: 1208-1210
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A simple in vivo atrial fibrillation model of rat induced by transesophageal atrial burst pacing (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugivama A, Takahara A, Honsho S, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 98-3
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduction of repolarization reserve by halothane anaesthesia sensitizes the guinea-pig heart for drug-induced QT interval prolongation (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugivama A, Hashimoto K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 146-4 ページ: 561-567
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Halothane sensitizes the guinea pig heart to pharmacological I_<kr> blockade : comparison with urethane anesthesia (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Y, Sugivama A, Takao S, Akie Y, Takahara T, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 99-2 ページ: 185-190
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A simple in vivo atrial fibrillation model of rat induced by transesophageal atrial burst pacing (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama A, Takahara A, Honsho S, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 98・3 ページ: 315-318
  • NAID: 10025729179