研究課題
基盤研究(C)
本研究は、高濃度グルコースに対するβ細胞の応答反応がTRPチャネルを介して引き起こされる、という仮説を立て、高濃度グルコース曝露による(1)細胞膨張を介したインスリン分泌反応、および(2)アポトーシスへのTRPチャネルの関与について検討を行った。まず、ラットおよびマウスβ細胞において、低浸透圧刺激による細胞膨張を介したインスリン分泌反応とカチオンチャネルとの関係を調べた。そして、低浸透圧刺激による[Ca^<2+>]_iの上昇、細胞膜の脱分極、およびインスリン分泌がカチオンチャネル阻害薬により抑制されること、さらに低浸透圧刺激によりカチオン電流が活性化されることを示した。すなわち、細胞膨張の際に細胞膜に加わる伸展刺激により伸展活性化カチオンチャネルが活性化され、細胞膜が脱分極してインスリン分泌が惹起される、という新たなK_<ATP>チャネル非依存性インスリン分泌機序を示唆した。また、β細胞株INS-1細胞を用いた検討により、H_2O_2誘導アポトーシスがカチオンチャネル阻害薬およびIP_3受容体阻害薬により抑制されることを示し、酸化ストレスにより誘導されるβ細胞アポトーシスに小胞体からのIP_3作動性Ca^<2+>遊離およびカチオンチャネルを介したCa^<2+>流入が関与することを示唆した。以上の結果から、β細胞においてTRPチャネルは高濃度グルコースによるインスリン分泌およびアポトーシス誘導に関与することが示唆され、2型糖尿病治療薬の新たなターゲットとして魅力的な分子であると考えられた。
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