心臓機能の発達変化および種差に関する研究:鶏胚心筋への回帰と研究の集大成へ

• 研究課題/領域番号: 17590229
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 重信 弘毅 東邦大学, 薬学部, 教授 (50012654)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: マウス心筋 / 鶏胚心筋 / 交換神経α作用 / エンドセリン / Na+,Ca2+-交換反応 / T-型Ca2+チャネル / K+チャネル / 種差 / 交感神経α作用 / Na+,H+-交換反応 / SEA0400 / 活動電位プラトー相 / 階段現象 / BigKチャネル

研究概要

1.マウス心筋
(1)マウスは活動電位持続時間が極端に短いので、Na+,Ca2+-交換電流の平衡電位に基づくと、活動電位後半でCa2+を汲み出しNa+を組み込む方向に反応が動き、これにより差し引き内向き流が生じ、これが後期プラトー相の形成に関与していると考えられる。
(2)交感神経α受容体刺激による陰性変力反応が、α刺激によりNa+,Ca2+-交換反応が亢進することによるものであることを実証した。また、収縮蛋白のCa2+感受性を増大させるが、Na+,Ca2+-交換反応によるCa2+汲み出しの増加がこれを凌駕するものと考えられる。このCa2+感受性増大は細胞内pHの変化(アルカリ化)に起因する二次的なものであることを示唆した。筋小胞体に対する作用に関しては、筋拘縮を利用した独自の実験系を利用し、α刺激が変化を与えないことを確認した。
(3)エンドセリンの変力反応には陽性と陰性の両者があり、陽性変力反応はNa+,H+交換反応を介する細胞内pH上昇による収縮タンパク質のCa2+感受性上昇に起因し、陰性変力反応はNa+,Ca2+-交換反応を介するCa2+汲み出しの増加に起因することを明らかにした。
2.鶏胚心筋
(1)T-型Ca2+チャネルの選択的拮抗薬R(-)エホニジピンを用いて鶏胚心筋収縮力に対する作用を検討し、胎児期には陰性変力作用を現すことを見出した。発達初期段階にはT-型Ca2+チャネルを通って流入するCa2+が収縮に関与するという結論を得た。
(2)発生初期の鶏胚心筋に対して、カリブドトキシンが陰性変力反応を惹起することを見出した。イベリオトキシンは作用がなかったことから、予想した大コンダクタンスK+チャネルは見出し得なかったものの、中等度コンダクタンスのK+チャネルが存在することを示すことが出来た。発生初期の心筋が血管に類似した性質を有することを示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Muscarinic receptor subtypes mediating positive and negative inotropy in the developing chick ventricle. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nouchi, H., Kaeriyama, S., Muramatsu, A.…, Tanaka, H., Shigenobu, K.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 103 ページ: 75-82
  • NAID: 10024312068
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of the Na^+/Ca^<2+> exchanger in ouabain-induced inotropy and arrhythmogenesis in guinea-pig myocardium as revealed by SEA0400 (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Shimada, H., Namekata, I.…‥N., Shigenobu, K
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. (in press)
  • NAID: 10024312778
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endocardial endothelium-dependent positive inotropy by Ca2+ pump inhibitors : possible involvement of store-operated Ca2+ entry (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimaru K., Fujiki S., Tanaka Y., Shigenobu K.
  • 雑誌名: Pharmacology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Muscarinic receptor subtypes mediating positive and negative inotropy in the developing chick ventricle. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nouchi, H., Kaeriyama, S., Muramatsu, A., Sato, M., Hirose, K., Shimizu, N., Tanaka, H., Shigenobu, K.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 103 ページ: 75-82
  • NAID: 10024312068
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of the Na^+/Ca^<2+> exchanger in ouabain-induced inotropy and arrhythmogenesis in guinea-pig myocardium as revealed by SEA0400. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Shimada, H., Namekata, I., Kawanishi, T., Iida-Tanaka, N., Shigenobu, K
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci (in press)
  • NAID: 10024312778
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endocardial endothelium-dependent positive inotropy by Ca2+ pump inhibitors : possible involvement of store-operated Ca2+ entry. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimaru K., Fujiki S., Tanaka Y., Shigenobu K
  • 雑誌名: Pharmacology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhancement of methoxamine-induced contractile responses of rat ventricle in streptozotocin-induced diabetes is associated with α 1A adrenoceptor upregulation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamata, K., Satoh, T., Matsumoto, T., Tanaka, H., Shigenobu,K.
  • 雑誌名: Acta. Physiol. Scand 188 ページ: 173-183
• [雑誌論文] Quantitative fluorescence measurement of cardiac Na^+/Ca^2+ exchanger inhibition by kinetic analysis in stably transfected HEK293 cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Namekata, I., Kawanishi, T., Iida-Tanaka, N., Tanaka, H., Shigenobu,K
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 101 ページ: 356-360
  • NAID: 10018236708
• [雑誌論文] Reduction by SEA0400 of myocardial ischemia-induced cytoplasmic and mitochondrial Ca^2+ overload. (2006)
  • 著者名/発表者名: Namekata, I., Shimada, H., Kawanishi, T., Tanaka, H., Shigenobu,K
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol., 533 ページ: 108-115
• [雑誌論文] Muscarinic receptor subtypes mediating positive and negative inotropy in the developing chick ventricle. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nouchi, H., Kaeriyama, S., Muramatsu, A., Tanaka, H., Shigenobu,K.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 103 ページ: 75-82
  • NAID: 10024312068
• [雑誌論文] Unique excitation-contraction characteristics of mouse myocardium as revealed by SEA0400, a specific inhibitor of Na+-Ca2+ exchanger. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Namekata, I., Takeda, K., Kazama, …T., Shigenobu, K.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 371 ページ: 526-534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pharmacological properties of the developing chick myocardium. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nouchi, H., Tanaka, H., Shigenobu, K.
  • 雑誌名: Trends in Comparative Biochem ＆ Physiol 11 ページ: 37-45
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] T-type calcium channels and drug development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Shigenobu K.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 99 ページ: 214-220
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Unique excitation-contraction characteristics of mouse myocardium as revealed by SEA0400, a specific inhibitor of Na+-Ca2+ exchanger. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Namekata, I., Takeda, K., Kazama, A., Shimizu, Y., Moriwaki, R., Hirayama, W., Sato, A., Kawanishi, T., Shigenobu, K.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Arch., Pharmacol. 371 ページ: 526-534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacological properties of the developing chick myocardium (2005)
  • 著者名/発表者名: Nouchi, H., Tanaka, H., Shigenobu, K.
  • 雑誌名: Trends in Comparative Biochem ＆ Physiol 11 ページ: 37-45
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cardioprotection without cardiosuppression by SEA0400, a novel inhibitor of Na+-Ca2+ exchanger, during ischemia and reperfusion in guinea-pig myocardium. (2005)
  • 著者名/発表者名: Namekata, I., Nakamura, H., Shimada, H., Tanaka, H., Shigenobu, K.
  • 雑誌名: Life Sciences 77 ページ: 312-324
• [雑誌論文] Atria selective prolongation by NIP-142, an antiarrhythmic agent, of refractory period and action potential duration in guinea pig myocardium. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mtsuda, T., Takeda, K, - - - - Shigenobu, K
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 98 ページ: 33-40
  • NAID: 10025727826
• [雑誌論文] Unique excitation-contraction characteristics of mouse myocardium as revealed by SEA0400, a apecific inhibitor of Na+-Ca2+ exchanger. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Namekata, I., - - -., Shigenobu, K.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 371 ページ: 526-534
• [雑誌論文] Comparison of the inhibitory effects of docosahexenoic acid (DHA) on U46619- and phnylephrine-induced contractions in guinea-pig aorta. (2005)
  • 著者名/発表者名: Otsuka, K., Tanaka, Y., Tanaka, H., Koike, K., Shigenobu, K.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 28 ページ: 1298-2300