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5-HT_<2A>受容体遮断薬の分子薬理学的な構造活性相関の解析に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 17590231
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 薬理学一般
研究機関新潟薬科大学

研究代表者

長友 孝文  新潟薬科大学, 薬学部, 教授 (60121240)

研究分担者 大貫 敏男  新潟薬科大学, 薬学部, 助手 (60288230)
杉原 多公通 (杉原 多公道)  新潟薬科大学, 薬学部, 教授 (40222054)
金子 喜三好  新潟薬科大学, 薬学部, 教授 (90133462)
研究期間 (年度) 2005 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 330千円)
2007年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワード5-HT2遮断薬 / サルポグレラート / モデリング / 構造活性相関 / インバース アゴニスト / 構成的活性 / インバースアゴニスト / 5-HT_<2A>遮断薬 / NMR / 5-HZ_2遮断薬 / 5-HT_<2A>結合部位
研究概要

本年度の研究内容は、セロトニン受容体(5-HT受容体)の機能解析に関する内容である。近年、薬物受容体の構造もTwo state theoryの理論的な考察から受容体構造も薬物の結合によっておこる反応系から活性型(active state)および不活性型(inactive state)となることが分子生物学的方法やコンピュータモデリングを使った研究から明らかとなってきた。そこで、5-HT_<2A>(Asp322)および5-HT_<2C>受容体(Asp3.22)をそれぞれAlanineに置換した変異体を作成することにより構成的活性(constitutively active)を持つ受容体を見出した。この構成的活性受容体はTwo state theioryの受容体の活性型を意味し、またアゴニストがなくても活性化される受容体であることを明らかにした。すなわち、IP産生能が5-HTが存在しなくとも上昇する変異体であることを明らかにした。そして、これらの構成的活性を有する受容体に対する遮断薬であるサルポグレラート(sarpogrelate)、ケタンセリンやシプロヘプタジン(5-HT_<2A>遮断薬)などが、逆活性薬インバースアゴニスト(innverse agonist)であることを明らかにした。これらの研究成果は、病態時における受容体の変異体が起こっている場合は、従来のニュートラルアンタゴニストでは薬理効果を持たず、インバースアゴニスト活性を持っている薬物でなければ薬理効果が期待できないことを意味していることになる。
なお、5-HT2B受容体においてもこのサブタイプの第3ヘリックスのAsp135がサルポグレラートの重要な結合部位であることも証明した。

報告書

(4件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Identification of a key amino acid of the human 5-HT_<2B> serotonin receptor important for sarpogrelate binding2007

    • 著者名/発表者名
      Habib Abul Muntasir, et. al.
    • 雑誌名

      J.Pharmacol.Sci. 104

      ページ: 274-277

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of a key amino acid of the human 5-HT_2B serotonin receptor important for sarpogrelate binding2007

    • 著者名/発表者名
      Habib Abul Muntasir
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 104

      ページ: 274-277

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of a key amino acid of the human 5-HT_<2B> serotonin receptor important for sarpogrelate binding2007

    • 著者名/発表者名
      Habib Abul Muntasir, et. al.
    • 雑誌名

      J. Pharmacol. Sci. 104

      ページ: 274-277

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inverse agonist activity of sarpogrelate,a selective 5-HT_<2A>-receptor antagonist,at the constitutibly active human 5-HT_<2A> receptor2006

    • 著者名/発表者名
      Habib Abul Muntasir, et. al.
    • 雑誌名

      J.Pharmacol.Sci. 102

      ページ: 189-195

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inverse agonist activity of sarpogrelate, a selective 5-HT_2A-receptor antagonist, at the constitubly active human 5-HT2A receptor2006

    • 著者名/発表者名
      Habib Abul Muntasir
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 102

      ページ: 189-195

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of amino acid residues important for sarpogrelate binding to the human 5-hydroxytryptamine2A serotonin receptor2006

    • 著者名/発表者名
      Habib Abul Muntasir et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 102

      ページ: 55-63

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Site-directed mutagenesis of the serotonin 5-hydroxytrptamine2C receptor : Identification of amino acids responsible for sarpogrelate2006

    • 著者名/発表者名
      Habib Abul Muntasir et al.
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin 29

      ページ: 1645-1650

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Identification of amino acid residues Important for sarpogrelate binding to the human 5-hydroxytryptamine_<2A> serotonin receptor.2006

    • 著者名/発表者名
      Muntasir HA, Rashid M, Komiyama T, Kawakami J, Nagatomo T:
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Science (投稿中)

    • NAID

      10020346174

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [学会発表] Mechanism of inverse agonist action of sarpogrelate at the constitutive active human 5-HT_<2A> receptor reveptor revealed by molecular modeling2007

    • 著者名/発表者名
      長友 孝文
    • 学会等名
      第35回薬物活性シンポジウム
    • 発表場所
      広島県歯科医師会館
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Mechanism of inverse agonist action of sarpogrelate at the constitutive active human 5-HT_<2A> receptor revealed by molecular modeling.2007

    • 著者名/発表者名
      Muntasir HA, Bhuiyan MA, Hossain M, Ishiguro M, Nagatomo T.
    • 学会等名
      35th Drug-Activity Symposium
    • 発表場所
      Hiroshima
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Mechanism of inverse agonist action of sarpogrelate at the constitutive active human 5-HT_<2A> receptor revealed by molecular modeling2007

    • 著者名/発表者名
      長友 孝文
    • 学会等名
      第35回薬物活性シンポジウム
    • 発表場所
      広島県歯科医師会館
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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