| 研究概要 |
生体は,様々な外的・内的ストレスに曝されているが,そのようなストレスに対して防御・応答機構を発動させることで,恒常性維持に努めている.本研究では,酸化ストレスに着目し,その生体防御機構に対して理解を深めることを目的とする.
酸化ストレスのセンサーとして機能するKeap1蛋白質は,酸化ストレス応答の遺伝子発現に関わる転写因子Nrf2を,蛋白質安定性を制御することで,間接的に酸化ストレス応答機構を制御している.本研究では,Nrf2の分解制御機構を介したストレス応答機構について明らかにした.
非酸化ストレス下では,Keap1は,ホモ二量体を形成することで,DGRと名付けた2つのドメインを介して,1分子のNrf2を掴む形で相互作用していた.Keap1は,ユビキチン化結合酵素のアダプター分子としての機能もあることから,これによりNrf2はユビキチン化され,最終的に蛋白質分解酵素プロテアソームによりすみやかに分解されていた.
以上の結果から,申請者はさらに酸化ストレスによるNrf2活性化機構に対して,1つの有力な仮説を提唱した.すなわち,細胞が酸化ストレスに曝されると,Keap1は,その分子内のシステイン残基により酸化ストレスを感知する.その酸化的修飾によりもたらされるKeap1蛋白質の構造変化が,Nrf2との相互作用を解離させ,ユビキチン化が阻害される.これにより,Nrf2蛋白質が安定化することが,酸化ストレスによるNrf2活性化機構の実態であるというモデルである。現在,この仮説の検証のため解析を進めている.
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