研究課題
基盤研究(C)
神経細胞は細胞体から1本の軸索と複数の樹状突起を伸長させる。軸索・樹状突起とも最初は区別のつかない未成熟な神経突起から形成されていくが、どうして複数ある突起のうち1本のみが選択され急速に伸長し、軸索となるのかについては、未だ不明である。そのひとつのメカニズムとして、小胞輸送により膜成分が軸索の先導端へ選択的に多く運ばれて、そこで膜が融合し、さらにそこでのアクチン細胞骨格の再編成により、軸索が形成されると考えられている。Rap1低分子量Gタンパク質が、MAP kinaseカスケードと細胞骨格系を介して、軸索の選択・伸長に関与していることが示唆されている。Rho低分子量Gタンパク質が、アクチン細胞骨格系を介して、軸索の伸長に関与していることが示唆されている。私共は、Rap1がRhoの上流で、その活性を抑えることにより軸索の伸長に関与していることを明らかにしている。さらに、このRap1とRhoを結び付ける分子として、Rap1結合依存性にRhoを不活性化するRhoGAP、RA-RhoGAP(Rap-Activated RhoGAP)を見出している。Rap1の時間・場所特異的な活性化が、軸索の選択・伸長に重要であることが考えられる。そこで、本研究では、Rap1の活性化機構を明らかにすることを試み、Rap1の活性化因子であるPDZ-GEF1が関与していることを明らかにした。1)PDZ-GEF1により活性化されたRap1がPDZ-GEF1に結合することにより、さらにRap1を活性化するというpositive feedback機構が存在した。2)PC12細胞におけるnerve growth factor(NGF)によるRap1の持続的な活性化に、NGFの受容体であるtropomyosin related kinase A(TrkA)受容体の後期エンドソームへの輸送が関与していた。3)PC12細胞における後期エンドソーム上でのRap1の活性化には、PDZ-GEF1-S-SCAM-ARMS-TrkA受容体の複合体形成が関与していた。また、この複合体が神経突起形成に関与してた。4)海馬培養神経細胞における軸索の選択・伸長には、後期エンドのソームでのPDZ-GEF1複合体形成によるRap1の活性化が関与していた。このように本研究は、Rap1の活性化機構について、当初の計画以上の成果をあげることが出来た。
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Methods in Molecular Biology, Humana Press Inc., Totowa, NJ (Ivanov, A.I., ed.) (in press)
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