| 研究課題/領域番号 |
17590263
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
山崎 哲男 東北大学, 大学院医学系研究科, COEフェロー (90330208)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 癌 / シグナル伝達 / 遺伝子 / 発現制御 / 細胞・組織 |
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| 研究概要 |
フォスファチジルイノシトール3キナーゼ結合分子として単離されたアダプター分子BCAPの遺伝子欠損マウスでは、脾臓成熟B細胞の細胞死に対する感受性が亢進している。この背景にはNF-κBファミリーの構成員c-Re1の選択的減少を一因とする転写因子NF-κBの活性化障害が存在することを研究代表者は明らかにした。NF-κBはアポトーシスや細胞周期関連分子に加えて、癌転移に関連する一連の分子を誘導する。したがって、細胞の恒常性維持機構の分子論的理解の推進ひいてはがん治療の確立を念頭においた場合、NF-κB活性を適度なレンジに規定するメカニズムを解明し、人為的に制御することが必要不可欠である。
そこでBCAPとNF-κBの機能的・物理的連関の分子基盤を解明するために、BCAPの機能ドメインの絞込みと当該領域の結合分子の単離を行った。κB配列を含むリポーターアッセイによって、BCAPのC末に位置するプロリンに富む配列を含む領域がNF-κBの活性化に必要とされることを見出した。この領域をベイトにした酵母two-hybridスクリーニングによってBB1(BCAP Binder 1)をクローニングし、RNA干渉によるノックダウン実験で、BB1のNF-κB活性化への関与を確認している。同様のアッセイでBB1のC末端の約100アミノ酸がNF-κBとの連携を担うことが判明した。BCAPの機能発現機構の包括的解明を目指してファミリー分子の探索も併行し、BANKとの構造上の類似性を見出した。BANK欠損マウスを樹立・解析し、当分子が共受容体CD40を介するシグナル伝達系を抑制して、Bリンパ球の過度の応答を防止する役割を担うことを明らかにした。以上からBCAPファミリーが細胞表面の分子イベントを転写因子の活性化へと変換する過程に、ひいては発がんの制御に寄与している可能性が示唆された。
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