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糖尿病発症における膵島機能異常の分子機講-ウオルフラム症候群マウスを用いた解析

研究課題

研究課題/領域番号 17590264
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関東北大学

研究代表者

石原 寿光  東北大学, 病院, 講師 (60361086)

研究分担者 荻原 健英  東北大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (40361068)
田村 明  東北大学, 病院・助手 (00375023)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワード糖尿病 / 膵島 / シグナル伝達 / 膵ランゲルハンス島 / インスリン分泌 / グルカゴン分泌 / 小胞体ストレス / アポトーシス / マイクロアレイ / カルシウム / 分子生物学
研究概要

1.WFS1遺伝子欠損インスリノーマ細胞株の樹立・解析:インスリノーマを発症するIT6マウスとWFS1欠損マウスを交配させ、生じた腫瘍から継代可能なWFS1欠損β細胞株を樹立した。WFS1欠損β細胞株では、グルコースによるインスリン分泌の低下を認めたが、正常WFS1蛋白を発現させたところインスリン分泌は回復した。しかし、ウオルフラム症候群患者に認められた変異を有するWFS1蛋白を発現させた場合には、変化を認めなかった
2.WFS1蛋白の細胞内カルシウム制御における役割の解析:WFS1蛋白を過剰発現するHEK293細胞あるいはshRNAにより発現を抑制したHEK293細胞のクローンを、ドキシサイクリン誘導発現系を用いて確立し、カルシウムインディケーターFura-2を用いてカルシウム動態を解析した。さらに、ミトコンドリアあるいは小胞体局在型に改変したキメラエクオリンを用いて、カルシウム動態を検討した。その結果、WFS1蛋白が小胞体のカルシウム恒常性の維持に重要な役割を果たすとともに、容量性カルシウム流入の調節にも関与することが明らかとなった。
3.WFS1欠損膵島mRNA発現プロファイル解析と抗アポトーシス因子としての4E-BP1の同定:6週齢のWFS欠損マウス膵島よりRNAを抽出し、DNA microarrayによって遺伝子発現を検討した結果、WFS1欠損膵島では小胞体ストレス応答遺伝子の発現が上昇し、細胞周期の異常やアポトーシスシグナリングの亢進が認められた。その中で、注目された遺伝子に翻訳抑制因子4E-BP1があった。WFS1:4E-BP1二重欠損マウスを作製すると、β細胞の減少と血糖コントロールの増悪が認められ、4E-BP1の発現増加が小胞体ストレスによるアポトーシスからβ細胞を守る役割を果たしていることが明らかとなった。
4.WFS1欠損マウスのグルカゴン分泌異常の解析:WFS1欠損マウスではピルビン酸に対するグルカゴン分泌の充進が認められた。また正常膵島でも、TCA回路中間体がそれらに対する細胞膜上の輸送担体を発現することによりグルカゴン分泌を誘導することを明らかにした。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (25件)

  • [雑誌論文] Efficient and controlled gene expression in mouse pancreatic islets by arterial delivery of tetracycline-inducible adenoviral vectors2007

    • 著者名/発表者名
      Rui Takahashi
    • 雑誌名

      J. Mol. Endocrinol. 70・3

      ページ: 291-297

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Bone marrow (BM) transplantation promotes β-cell regeneration after acute injury through BM cell mobilization.2007

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Hasegawa
    • 雑誌名

      Endocrinology (印刷中)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The conserved carboxyl terminus of human parainfluenza virus type 2 V protein plays an important role in virus growth.2007

    • 著者名/発表者名
      Machiko Nishio
    • 雑誌名

      Virology (印刷中)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Efficient and controlled gene expression in mouse pancreatic islets by arterial delivery of tetracycline-inducible adenoviral vectors2007

    • 著者名/発表者名
      Rui Takahashi
    • 雑誌名

      J. Mol. Endocrinol. 70 (3)

      ページ: 291-297

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Bone marrow (BM) transplantation promotes p-cell regeneration after acute injury through BM cell mobilization.2007

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Hasegawa
    • 雑誌名

      Endocrinoligy (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The conserved carboxyl terminus of human parainfluenza virus type 2 V protein plays an important role in virus growth.2007

    • 著者名/発表者名
      Machiko Nishio
    • 雑誌名

      Virology (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Efficient and controlled gene expression in mouse pancreatic islets by arterial delivery of tetracycline-inducible adenoviral vectors2007

    • 著者名/発表者名
      Rui Takahashi
    • 雑誌名

      J. Mol. Endocrinol. 38

      ページ: 127-136

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Cell-type specific activation of metabolism reveals that β-cell secretion suppresses glucagon release from α-cells in rat pancreatic islets.2006

    • 著者名/発表者名
      Rui Takahashi
    • 雑誌名

      Am. J. Physiol. Endocrinol. & Metab. 290・2

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Signals from intra-abdominal fat modulate insulin and leptin sensitivity through different mechanisms : Neuronal involvement in food-intake regulation.2006

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamada
    • 雑誌名

      Cell Metabolism 3・3

      ページ: 223-229

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要 2005 実績報告書
  • [雑誌論文] WFS1-deficiency increases endoplasmic reticulum stress, impairs cell cycle progression and triggers the apoptotic pathway specifically in pancreatic β-cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Yamada
    • 雑誌名

      Hum. Mol. Genet. 15

      ページ: 1600-1609

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Neuronal pathway from the liver modulates energy expenditure and systemic insulin sensitivity2006

    • 著者名/発表者名
      Kenji Uno
    • 雑誌名

      Science 312

      ページ: 1656-1659

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cold exposure suppresses serum adiponectin levels through sympathetic nerve activation in mice2006

    • 著者名/発表者名
      Junta Imai
    • 雑誌名

      Obesity Research 14

      ページ: 1132-1141

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypoglycemia associated with hyperinsulinemia in a subject with type 2 diabetes mellitus and liver cirrhosis2006

    • 著者名/発表者名
      Akira Tamura
    • 雑誌名

      Nippon Naika Gakkai Zasshi. 95

      ページ: 1371-1374

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] WFS1 protein modulates the free Ca^<2+> concentration in the endoplasmic reticulum2006

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Takei
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 580

      ページ: 5635-5640

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cell-type specific activation of metabolism reveals that p-cell secretion suppresses glucagon release from a-cells in rat pancreatic islets.2006

    • 著者名/発表者名
      Rui Takahashi
    • 雑誌名

      Am. J. Physiol. 290 (2)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Signals from intra-abdominal fat modulate insulin and leptin sensitivity through different mechanisms : Neuronal involvement in food-intake regulation.2006

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Yamada
    • 雑誌名

      Cell Metabolism 3 (3)

      ページ: 223-229

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] WFS1-deficiency increases endoplasmic reticulum stress, impairs cell cycle progression and triggers the apoptotic pathway specifically in pancreatic p-cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Yamada
    • 雑誌名

      Hum. Mol. Genet. 15

      ページ: 1600-1609

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypoglycemia associated with hyperinsulinemia in a subject with type 2 diabetes mellitus and liver cirrhosis2006

    • 著者名/発表者名
      Akira Tamura
    • 雑誌名

      Nippon Naika Gakkai Zasshi 95

      ページ: 1371-1374

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] WFSl protein modulates the free Ca2+ concentration in the endoplasmic reticulum2006

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Takei
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 580

      ページ: 5635-5640

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] WFSl-deficiency increases endoplasmic reticulum stress, impairs cell cycle progression and triggers the apoptotic pathway specifically in pancreatic β-cells2006

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Yamada
    • 雑誌名

      Hum.Mol.Genet. 15

      ページ: 1600-1609

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] WFSl protein modulates the free Ca^<2+> concentration in the endoplasmic reticulum2006

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Takei
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 580

      ページ: 5635-5640

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Cell-type specific activation of metabolism reveals that β-cell secretion suppresses glucagon release from a-cells in rat pancreatic islets.2006

    • 著者名/発表者名
      Rui Takahashi
    • 雑誌名

      Am.J.Physiol.Endocrinology and Metabolism 290・2

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Secondary sulfonylurea failure : comparison of period until insulin treatment between diabetic patients treated with gliclazide and glibenclamide.2006

    • 著者名/発表者名
      Jo Satoh
    • 雑誌名

      Diabetes Res Clin Pract. 70・3

      ページ: 291-297

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Secondary sulfonylurea failure : comparison of period until insulin treatment between diabetic patients treated with gliclazide and glibenclamide.2005

    • 著者名/発表者名
      Jo Satoh
    • 雑誌名

      Diabetes Res. Clin. Pract. 70.3

      ページ: 291-297

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Secondary sulfonylurea failure : comparison of period until insulin treatment between diabetic patients treated with gliclazide and glibenclamide.2005

    • 著者名/発表者名
      Jo Satoh
    • 雑誌名

      Diabetes Res. Clin. Pract. 70 (3)

      ページ: 291-297

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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