研究課題
基盤研究(C)
がん抑制蛋白質Fhitの114番目のチロシン残基(Y114)が、ラウス肉腫ウイルス由来のSrcキナーゼによってin vitroとin vivoでリン酸化制御を受けることから、その分子修飾の意義を解明した。研究の基盤としてまず以下のことを見出した。(1)FhitがS期チェックポイント(CP)応答に関わる。(2)正常細胞とがん細胞ではFhitCP応答が相違する。(3)アポトーシスの実行にはミトコンドリア細胞死経路が関わる。次に、その現象の基盤となる機構として、以下を明らかにした。(4)Fhitリン酸化変異体を用いた実験により、S期CP応答にはY114のリン酸化が蛋白質の高次構造変化に必須である。(5)リン酸化されたFhitはCP応答ミトコンドリア分子群のプロテアソーム依存性分解を制御する。(6)Fhitリン酸化はAtr経路の下流としてゲノム損傷に応答する。さらに癌抑制蛋白質Fhitの生化学的研究から個体レベルの生理的機能の作動を対応付けて把握するために、造血幹細胞の骨髄移植モデルを使用して研究し、以下のことを解明した。(7)Fhit欠損造血幹細胞はゲノム損傷を受けた後に骨髄で増殖を続ける。(8)Fhit欠損造血幹細胞の細胞死抵抗には活性酸素が関与する。以上より、この制御機構の破綻がグノム安定性の多段階的な異常として蓄積し病態形成に繋がることが明らかにされた。
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