脳におけるペプチジルアルギニンデイミナーゼ異常活性化の病理学的解析

• 研究課題/領域番号: 17590326
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団
• 研究代表者: 久保 幸穂 (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 助手 (00280769)
• 研究分担者: 丸山 直記 (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 副所長 (00115940) ; 石神 昭人 (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 主任研究員 (50270658)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2005年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / アルギニン / シトルリン化蛋白質 / ニューロン / アストロサイト / 老化 / グリア細胞 / ペプジルアルギニンデイミナーゼ

研究概要

アルツハイマー病(AD)での特徴的な病理所見としてアミロイドベータ蛋白質(Aβ)が蓄積した老人斑やリン酸化タウ蛋白質が蓄積した神経原線維変化は有名である。これら蛋白質は、本来、正常な機能を果たしていたものがやがて様々な修飾を受け異常化し、神経細胞の内側や外側に蓄積したためと考えられる。異常蛋白質の蓄積は、アルツハイマー病をはじめ多くの神経変性疾患(神経難病)で観察される。我々は、アルツハイマー病の脳で蛋白質中のアルギニンという塩基性アミノ酸がシトルリンという中性アミノ酸に変換された異常な蛋白質(シトルリン化蛋白質と総称)が多く出現することを初めて見出した。
アルツハイマー病の脳では、シトルリン化蛋白質が多く出現し、病状の進行程度(Braak Stageにより評価)に応じてその量が増加する。免疫組織染色により、シトルリン化蛋白質陽性細胞は、主に反応性アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアなどのグリア細胞であった。また、神経細胞の一部も染色された。同時に、アミロイドベータ蛋白質(Aβ)やリン酸化タウに対する抗体を用いた連続切片による免疫組織染色を行った。その結果、Aβ陽性の老人斑やリン酸化タウ陽性の神経原線維変化とシトルリン化蛋白質陽性の染色部位が良く一致した。Aβやリン酸化タウがシトルリン化されているかは大変興味深い。更に、シトルリン化蛋白質のプロテオーム解析により、アルツハイマー病の脳では、グリア線維性酸性蛋白質(GFAP)、ミエリン塩基性蛋白質(MBP)、ビメンチンがシトルリン化されていることも同定した。これらの研究成果は、シトルリン化蛋白質がアルツハイマー病の発症や進行に深く関与していることを強く示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of myasthenia by immunization against muscle-specific kinase (2006)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto K. et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 116 ページ: 1016-1024
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SMP30 Functions as Gluconolactonase in L-Ascorbic Acid Biosynthesis and Its Knockout Mice Are Prone to Scurvy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y. et al.
  • 雑誌名: Proc. Nat. Acad. Sci. USA 103 ページ: 5723-5728
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of myasthenia by immunization against muscle-specific kinase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto K, Kubo S, Maruyama N, Hato N, Yamada H, Jie C, Kobayashi N, Mominoki K, Abe Y, Ueda N, Matsuda S.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 116 ページ: 1016-1024
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Senescence Marker Protein 30 Functions as Gluconolactonase in L-Ascorbic Acid Biosynthesis and Its Knockout Mice Are Prone to Scurvy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Inai Y, Sato Y, Handa S, Kubo S, Shimokado K, Goto S, Nishikimi M, Maruyama N, Ishigami A.
  • 雑誌名: Proc.Nat.Acad.Sci.USA 103 ページ: 5723-5728
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of myashitenia by immunization against muscle-specific kinase (2006)
  • 著者名/発表者名: shigemoto K et al.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 1126 ページ: 1016-1024
• [雑誌論文] SMP30 Functions as Gluconolactonase in L-Ascorbic Acid biosynthesis and Its Knockout Mice Are Prone to Scurvy (2006)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y et al.
  • 雑誌名: Proc.Nat.Acad.Sci.USA 103 ページ: 5723-5728
• [雑誌論文] Accelerated tubular cell senescence in SMP30 knockout mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yumura W. st al.
  • 雑誌名: Histol.Histopathol. 21 ページ: 1151-1156
• [雑誌論文] 抗MuSK抗体陽性重症筋無力症の病因と病態 (2006)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏, 久保幸穂, 丸山直記
  • 雑誌名: 基礎老化研究 30 ページ: 25-30
  • NAID: 10024377172
• [雑誌論文] SMP30 Functions as Gluconolactonase in L-Ascorbic Acid Biosynthesis and Its Knockout Mice Are Prone to Scurvy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y. et al.
  • 雑誌名: Proc.Nat.Acad.Sci.USA (in press)
• [雑誌論文] Induction of myasthenia by immunization against muscle-specific kinase (2006)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto K. et al.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. (in press)
• [雑誌論文] Abnormal accumulation of citrullinated proteins catalyzed by peptidylarginine deiminase in hippocampal extracts from patients with Alzheimer's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishigami A. et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 80 ページ: 120-128
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Citrullination preferentially proceeds in glomerular Bowman's capsule and increases in obstructive nephropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Feng D.et al.
  • 雑誌名: Kidney Int. 68 ページ: 84-95
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 蛋白質のシトルリン化と病態 (2005)
  • 著者名/発表者名: 丸山直記, 石神昭人
  • 雑誌名: 最新医学 60 ページ: 2498-2501
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] アルツハイマー病でのシトルリン化蛋白質の異常な蓄積 (2005)
  • 著者名/発表者名: 石神昭人 他
  • 雑誌名: 日本未病システム学会雑誌 11 ページ: 84-85
  • NAID: 130004185736
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Abnormal accumulation of deiminated proteins catalyzed by peptidylarginine deiminase in hippocampal extracts from patients with Alzheimer's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishigami, A, Ohsawa, T, Hiratsuka, M, Taguchi, H, Kobayashi, S, Saito, Y, Murayama, S, Asaga, H, Toda, T, Kimura, N.Maruyama, N.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 80 ページ: 120-128
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Citrullination preferentially proceeds in glomerular Bowman's capsule and increases in obstructive nephropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Feng D, Imasawa T, Nagano T, Kikkawa M, Takayanagi K, Ohsawa T, Akiyama K, Ishigami A, Toda T, Mitarai T, Machida T, Maruyama N.
  • 雑誌名: Kidney Int. 68 ページ: 84-95
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Abnormal accumulation of citrullinated proteins catalyzed by peptidylarginine deiminase in hippocampal extracts from patients with Alzheimer's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishigami A. et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 80 ページ: 120-128
• [雑誌論文] アルツハイマー病でのシトルリン化蛋白質の異常な蓄積 (2005)
  • 著者名/発表者名: 石神昭人 他
  • 雑誌名: 日本未病システム学会雑誌 1 ページ: 84-85
  • NAID: 130004185736