研究課題
基盤研究(C)
Drsは小胞体においてアポトーシス誘導蛋白ASYと結合し、ヒト癌細胞株にCaspase-12,-9,-3の活性化を介するアポトーシスを誘導する。また、我々が作製したDrsノックアウト(KO)マウスでは約30%に悪性腫瘍が発生することから、Drsは悪性腫瘍発生に癌抑制遺伝子として働くと考えられる。Drs KOマウス由来細胞を用いて、Drsの生理機能と癌化抑制との関連を解析し,以下のことを明らかにした。1.Drs KOマウス由来肺癌細胞株にDrsを再導入するとヌードマウスでの造腫瘍能が顕著に抑制された。また、この細胞を低血清で培養するとcaspase-12,-9,-3の活性化を伴うアポトーシスが誘導された。2.Drs KO胎児繊維芽(MEF)細胞とwild-type(WT)MEF細胞にSV40-LTやv-srcなどの癌遺伝子を導入したところ、Drs KO細胞はWT細胞に比べて癌遺伝子による細胞癌化に高い感受性を示した。3.Drs KO MEF細胞では低血清条件下で誘導されるオートファジーがWT MEF細胞に比べて顕著に抑制された。また、この抑制は、Drs遺伝子をウイルスベクターで再導入することによって解除された。4.電子顕微鏡とGEF-LC3を用いた実験から、Drs KO細胞におけるオートファジー抑制の作用点はautophagosomeからautolysosomeに移行する後期成熟過程であることがわかった。5.Drsはオートファジー後期進行に関わると考えられているRab24分子と相互作用し、オートファジー誘導時に、共局在化した。6.Drs結合蛋白としてストレス応答蛋白GADD34を新たに同定した。7.KOMEF細胞を用いた実験から、DrsとGADD34はグルコース枯渇時の細胞生存やウイルス増殖抑制にも関与していることを明らかにした。また、GADD34はmTOR経路を抑制しうることも見出した。これらの結果からDrsがアポトーシスだけでなく、Rab24を介してオートファジーの制御にも関わっていること、またDrsがGADD34を介してウイルス感染防御やストレス環境下での細胞応答にも関わることがわかってきた。今後、KOマウスおよびKO細胞を用いて、オートファジーと発癌抑制との関連、およびDrs/GADD34によるストレス応答とウイルス増殖抑制の分子機構を明らかにしてゆきたい。
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