リンパ腫におけるDNA組み換え修復異常の解析-慢性炎症との関連性について-

• 研究課題/領域番号: 17590343
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高桑 徹也 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40244933)
• 研究分担者: 青笹 克之 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30115985)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 悪性リンパ腫 / DNA組み換え修復 / ATR / ATM / 慢性炎症 / MRE11 / ゲノム不安定性

研究概要

膿胸関連リンパ腫(PAL)は、慢性炎症を基盤に発症するリンパ腫である。PAL細胞株、臨床検体を用いてDNA鎖切断修復遺伝子ATM, ATRの遺伝子異常を解析した。1.PAL由来細胞株8例および臨床検体5例から抽出したRNAを用い。ATR、ATM遺伝子のORF全長について遺伝子変異の有無を調べた。細胞株ではATM5例とATR2例の変異を認め、臨床例ではATR変異を2例に認めた。2.ATR変異を認めた細胞株(OPL-2,Pal-1)を用いて、電離放射線(IR),紫外線(UV)によるDNA損傷に対する反応を機能的に検討したところ次のような結果が得られた。A)IRによる二重鎖切断の修復能を解析したところ、DNA二重鎖修復能の遅滞を認めた。B)UVによる一重鎖切断の修復能を解析したところ、DNA一重鎖切断修復能の遅延、消失を認めた。C)IR, UVによるDNA損傷後の細胞周期の変化をフローサイトメトリーを用いて解析したところ細胞周期のG1-S checkpointの異常を認めた。また、細胞周期制御に重要なp53蛋白の蓄積能の低下を認めた。ATMとATRの変異はPALにおいて高率に認め、DNA鎖切断に対する応答異常をもたらすことから、リンパ腫発生に関与している可能性がある。
鼻腔リンパ腫、慢性活動性EBV感染症はアジアに比較的多く見られる予後不良のリンパ腫である。鼻腔リンパ腫では8例中2例、慢性活動性EBV感染症は3例中1例の細胞株にATR変異が見られた。臨床例でも10例中4例に変異が見られた。細胞株において、PALと同様の機能異常を認めた。
ミスマッチ修復は塩基損傷修復のひとつであり、発癌への関与が知られている。われわれは血液系細胞株50例の解析からミスマッチ修復異常のある細胞株では、DNA組み換え修復の主要遺伝子であるATM, MRE11にsplicing異常が生じる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of expression of Epstein-Barr virus nuclear antigen-2 correlates with a poor prognosis in cases of pyothorax-associated lymphoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Takakuwa T, Ham MF, Luo WJ, Nakatsuka SI, Daibata M, Aozasa K.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118・11 ページ: 2782-2789
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impairment of Double-Strand Breaks Repair and Aberrant Splicing of ATM and MRE11 in Leukemia-Lymphoma Cell Lines with Microsatellite Instability (2006)
  • 著者名/発表者名: Ham MF, Takakuwa T, Luo WJ, Liu A, Horii A, Aozasa K
  • 雑誌名: Cancer Science 97・3 ページ: 226-234
  • NAID: 10018177458
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene mutation analysis of sinonasal lymphomas in Indonesia (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurniawan AN, Hongyo T, Hardjolukito ESR, Ham M, Takakuwa T, Kodariah R, Hoshida Y, Nomura T, Aozasa K
  • 雑誌名: Oncology Report 15・5 ページ: 1257-1263
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of the expression of the novel stem cell marker CDCP1 in cancer cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikeda JI, Morii E, Kimura H, Tomita Y, Takakuwa T, Hasegawa JI, Kim YK, Miyoshi Y, Noguchi S, Nishida T, Aozasa K
  • 雑誌名: Journal of Pathology 210・1 ページ: 75-84
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impairment of double-strand breaks repair and aberrant splicing of ATM and MRE11 in leukemia-lymphoma cell lines with microsatellite instability. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu A, Takakuwa T, Luo WJ, Fujita S, Aozasa K
  • 雑誌名: Cancer Science 97・7 ページ: 605-610
  • NAID: 10018177458
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene mutation analysis of sinonasal lymphomas in Indonesia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurniawan AN.
  • 雑誌名: Oncology Report 15 ページ: 1257-63
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Loss of expression of Epstein-Barr virus nuclear antigen-2 correlate with poor prognosis of pyothorax- associated lymphoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Takakuwa
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118 ページ: 2782-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of the expression of the novel stem cell marker CDCP1 in cancer cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ikeda J.
  • 雑誌名: Journal of Pathology 210 ページ: 75-84
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alterations in ATR in nasal NK/T-cell lymphoma and chronic active Epstein-Barr virus infection (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu A.
  • 雑誌名: Cancer Science. 97 ページ: 605-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impairment of double-strand breaks repair and aberrant splicing of ATM and MRE11 in leukemia-lymphoma cell lines with microsatellite instability. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ham MF.
  • 雑誌名: Cancer Science. 97 ページ: 226-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pyothorax-associated lymphoma : a lymphoma developing in chronic inflammation (2005)
  • 著者名/発表者名: Aozasa K, Takakuwa T, Nakatsuka S.
  • 雑誌名: Advance Anatomical Pathology 12・6 ページ: 324-331
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alterations of DNA damage-response genes ATM and ATR in pyothorax-associated lymphoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Liu A, Takakuwa T, Fujita S, Ham MF, Luo WJ, Daibata M, Aozasa K.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 85・3 ページ: 436-446
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pyothorax-associated lymphoma : an unusual case with both T- and B-cell genotypes (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi I, Takakuwa T, Tanio Y, Iuchi K, Aozasa K.
  • 雑誌名: Virchows Archive 447・5 ページ: 888-891
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pyothorax-associated lymphoma : an unusual case With both T- and B-cell genotypes (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakane-Ishikawa E, Nakatsuka S, Tomita Y, Fujita S, Nakamichi I, Takakuwa T, Sugiyama H, Fukuhara S, Hino M, Kanamaru A, Soma T, Tsukaguchi M, Igarashi K, Kanakura Y, Aozasa K; Osaka Lymphoma Study Group.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 23・31 ページ: 8012-8017
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of Epstein-Barr virus integrated sites in lymphoblastoid cell line (IB4) (2005)
  • 著者名/発表者名: Takakuwa T, Luo WJ, Ham MF, Wada N, Aozasa K.
  • 雑誌名: Virus Research 108・1 ページ: 133-138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identificatioan of Epstein-Barr virus integrated sites in lymphoblastoid cell line (IB4). (2005)
  • 著者名/発表者名: Takakuwa T.
  • 雑誌名: Virus Research 108 ページ: 133-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alterations of DNA damage-response genes ATM and ATR in pyothorax-associated lymphoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Liu A.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 85 ページ: 436-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prognostic significance of BACH2 expression in diffuse large B-cell lymphoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakane-Ishikawa E.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 23 ページ: 8012-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pyothorax-associated lymphoma : a lymphoma developing in chronic inflammation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Aozasa K.
  • 雑誌名: Advance Anatomical Pathology 12 ページ: 324-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pyothorax-associated lymphoma : an unusual case with both T-and B-cell genotypes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi I.
  • 雑誌名: Virchows Archive 447 ページ: 888-91
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Loss of expression of Epstein-Barr virus nuclear antigen-2 correlates with a poor prognosis in cases of pyothorax-associated lymphoma
  • 著者名/発表者名: Takakuwa T, Ham MF, Luo WJ, Nakatsuka SI, Daibata M, Aozasa K.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer (In press)
• [雑誌論文] Impairment of Double-Strand Breaks Repair and Aberrant Splicing of ATM and MRE11 in Leukemia-Lymphoma Cell Lines with Microsatellite instability
  • 著者名/発表者名: Ham MF, Takakuwa T, Luo WJ, Liu A, Horii A, Aozasa K
  • 雑誌名: Cancer Science (In press)
  • NAID: 10018177458