尿管閉塞モデルにおける腎間質性線維化発症の分子機構

• 研究課題/領域番号: 17590358
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 村垣 泰光 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40190904)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2005年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
• キーワード: TGF-β / TNF-α / Smad3 / UUO / Snail / EMT

研究概要

マウスの尿管を片側性に結紮する(UUO)と腎臓は水腎症となり腎間質性線維化症を引き起こす。その分子機序としてUUOの刺激によりTGF-βが分泌され腎尿細管上皮細胞がオートクライン・パラクライン機構を介して反応し間葉系細胞に形質転換(EMT)を起こす結果、間質の線維化をきたすことが知られている。我々はこのEMTがTGF-βの細胞内シグナル分子の一つであるSmad3を介して起こる事をSmad3ノックアウトマウスを用いて示した。本研究では腎尿細管上皮細胞がEMTを起こす時、細胞内におけるSmad3の他の分子との分子間相互作用を解明する目的で行った。CMVプロモーター下にSmad3を過剰発現するトランスジェニックマウスを作成した。このマウスでは、生後10週頃から眼のレンズ上皮細胞がEMTを起こしレンズが白濁することを見出した。またTNF-αノックアウトマウスにおいてUUOを行った実験では、UUO後2週までは腎間質性線維化症の程度は野生型マウスと比較して変化は見られなかったが、UUO後4週では明らかに線維化の程度が増大していた。この時EMTのキー分子の一つであるSnai1の発現はαSMAおよびI型コラーゲンと共に増大していた。この機序として我々はTNF-αのTGF-βに対する拮抗作用を考え、TNF-αの細胞内シグナル分子であるNF-κBなどの分子に注目しその挙動をTGF-βシグナル分子との関連性において研究を進めている。またレンズ上皮細胞または角膜上皮細胞で見られたように、UUOにおける腎尿細管上皮細胞のEMTまたは腎尿細管上皮細胞にTGF-β添加して起こるEMTがSamd7,Bmp7,Id2/3アデノウイルスベクター投与により抑制されることを観察する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Adenoviral gene transfer of BMP-7, Id2, or Id3 suppresses inury-induced epithelial-to-mesenchymal transition of lens eptithelium in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saika S et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol cell Physiol 290・1 ページ: 282-289
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adenoviral gene transfer of BMP-7, Id2, or Id3 suppresses injury-induced epithelial-to-mesenchymal transition of lens epithelium in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, Flanders KC, Ohnishi Y, Nakajima Y, Muragaki Y, Ooshima A.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 290(1) ページ: 282-289
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Direct maxacalcitol injection into hyperplastic parathyroids improves skeletal changes in secondary hyperparathyroidism. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shiizaki K et al.
  • 雑誌名: Kidney Int. 70・3 ページ: 486-95
• [雑誌論文] adenoviral gene transfer of BMP-7, ld2, or ld3 suppresses injury-induced epithelial-to-mesenchymal transition of lens epithelium in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saika S et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 290・1 ページ: 282-9
• [雑誌論文] Combination gene therapy of HGF and truncated type IITGF-β receptor for rat liver cirrhosis after partial hepatectomy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S et al.
  • 雑誌名: Sugery 139・4 ページ: 563-573
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of collagen expression in human corpora lutea during the menstrual cycle and early pregnancy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwahashi M et al.
  • 雑誌名: Fertil Steril 85・Suppl1 ページ: 1093-1096
• [雑誌論文] Expression of Smad7 in mouse eyes accelerates healing of corneal tissue after exposure to alkali. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saika S et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 166・5 ページ: 1405-1418
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic effects of adenoviral gene transfer of bone morphgenic protein-7 on a corneal alkali injury model in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saika S et al.
  • 雑誌名: Lab Invest 85・4 ページ: 474-486
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of Smad7 in mouse eyes accelerates healing of corneal tissue following exposure to alkali. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, Miyamoto T, Ohnishi Y, Sato M, Muragaki Y, Ooshima A, Nakajima Y, Kao WW-Y, Flanders KC, Roberts AB.
  • 雑誌名: Am J Pathol 166 ページ: 1405-1418
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic effects of adenoviral gene transfer of bone morphogenic protein-7 on a corneal alkali burn model in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, Flanders KC, Nakajima Y, Miyamoto T, Ohnishi Y, Kao WW-Y, Muragaki Y, Ooshima A.
  • 雑誌名: Lab Invest 85 ページ: 474-486
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic effects of adenoviral gene transfer of bone morphogenic protein-7 on a corneal alkali injury model mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saika S et al.
  • 雑誌名: Lab Invest 85(4) ページ: 474-486
• [雑誌論文] Therapeutic effect of topical administration of SN50, an inhibitor of nuclear factor-kappaB, in treatment of corneal alkali burns in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saika S et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 166・5 ページ: 1393-1403
• [雑誌論文] Inhibition of p38MAP kinase suppresses fibrotic reacrion of retinal pigment epithelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saika S et al.
  • 雑誌名: Lab Invest 85・7 ページ: 838-850
• [雑誌論文] Keloid-derived fibroblasts show increased secretion of factors involved in collagen turnover and depend on matrix metalloproteinase for migration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara M et al.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 153・2 ページ: 295-300
• [雑誌論文] Upregulation of transforming growth factor-betal and vascular endothelial growth factor in cultured keloid fibroblasts : relevance to angiogenie activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara M et al.
  • 雑誌名: Arch Dermatol Res 297・4 ページ: 161-169