研究課題/領域番号 |
17590397
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
研究分野 |
細菌学(含真菌学)
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研究機関 | 自治医科大学 |
研究代表者 |
松浦 基博 自治医科大学, 医学部, 助教授 (20150089)
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研究分担者 |
斎藤 慎二 自治医科大学, 医学部, 助手 (50195989)
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研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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キーワード | 細菌リポ多糖(LPS) / 内毒素 / IL-12発現調節 / LPSアンタゴニスト |
研究概要 |
細菌リポ多糖(LPS)はグラム陰性細菌の細胞壁構成成分で、宿主細胞に認識されるとTLR4を介して自然免疫を活性化させ、本来は宿主にとって有益な感染防御作用などの誘導に働くが、しばしば活性化が過剰に進み、有益な働きを障害し、むしろ宿主に有害な内毒素活性を発現してしまう。このような障害的活性の誘導を防止する調節機構の解明は重要であり、その機構について検討した。 LPSの活性は多彩なメディエーターの活性を介して発現される。IL-12は代表的なメディエーターであり、その産生調節はサブユニットであるIL-12p40の産生量に大きく左右されると指摘されている。このサブユニットをコードする遺伝子のプロモーター領域には抑制性エレメント(GA-12)も存在し、それを働かせるためのシグナル伝達経路としてERK系(MAP系の一つ)の高活性化が重要な役割を担っていることを明らかにした。この抑制機構はマウス腹腔滲出細胞を高濃度LPSで刺激したときにも働くことを見出し、一般的な調節機構として機能している可能性を示した。 一方、活性型LPSの働きを抑制するアンタゴニスト型LPSとして、リピドA部のアシル基数が減少したLPSを、Yersinia属細菌が37℃で生育したときに産生することを見出した。この天然のアンタゴニスト型LPSはそこに含まれる主要リピドAの構造に相当すると考えられる化学合成リピドA類縁化合物の活性を大きく上回るアンタゴニスト活性を発揮した。この機構は、TLR4を介した細胞内へのシグナル伝達を一斉に抑えるものであると考えられた。 本研究で得られた、TLR4の下流シグナルを一挙に抑える機構と、その下流の個々のメディエーターの産生を調節する機構の両者に関する理解を深めることは、LPSの障害的活性の発現を防止するためのより効果的な対策の開発に役立つものと考える。
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