| 研究課題/領域番号 |
17590472
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
入江 徹美 熊本大学, 大学院医学薬学研究部, 教授 (60150546)
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| 研究分担者 |
森内 宏志 崇城大学, 薬学部, 助教授 (90244144)
井上 雄二 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (30264310)
濱崎 直孝 長崎国際大学, 薬学部, 教授 (00091265)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2006年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2005年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
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| キーワード | ホスホエノールピルビン酸 / 細胞賦活剤 / 糖尿病性皮膚潰瘍 / 細胞増殖 / 細胞増殖因子 / 肉芽形成 / 表皮形成 / 血管新生 / ホスホエノールピルビン / ホスホエノーピルビン酸 |
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| 研究概要 |
本研究は、生体内リン酸化合物の中で最も高いエネルギーを有し、唯一細胞膜を透過できるホスホエノールピルビン酸(PEP)の細胞賦活作用により、糖尿病性皮膚潰瘍の治癒促進を企図したものであり、以下の知見を得た。
1)遺伝的糖尿病マウスを用いた検討において、PEP水溶液の噴霧投与は、軟膏剤投与や腹腔内投与に比べて顕著な創傷面積縮小効果を示し、その効果はbasic fibroblast growth factor(bFGF)製剤と同程度であった。さらに、病理組織学的検討において、PEP噴霧投与はbFGF製剤よりも創傷後早期から肉芽組織や表皮および血管の形成促進を示した。
2)PEPは、マウスマクロファージ系細胞(RAW264)における皮膚潰瘍治癒促進因子であるvascular endothelial growth factor(VEGF)の発現を増加させ、またPEPの代謝産物ピルビン酸はVEGFおよびbFGFの発現を増加させた。
3)PEPは、遺伝的糖尿病マウスから初代培養した線維芽細胞の増殖およびコラーゲン産生を抑制した。一方、ヒト皮膚由来線維芽細胞(TIG 109)の増殖に対し、bFGFは増殖を促進したのに対しPEPはほとんど影響を及ぼさなかった。
4)PEPは、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖、細胞遊走および脈管形成を強力に促進し、またVEGFおよびbFGFの発現を促進した。PEPの脈管形成作用は、VEGF中和抗体により阻害された。
5)PEPはヒト表皮角化細胞株HaCaT細胞の増殖に対し促進効果を示した。
本研究より、PEP水溶液噴霧投与は、bFGF製剤と比し同等以上の皮膚創傷治癒促進効果を示した。このPEPの創傷治癒促進作用は、創傷治癒に重要役割を果たす血管内皮細胞、マクロファージおよび表皮角化細胞を賦活化し、細胞増殖や治癒促進因子産生が関与することが示唆された。本研究で得られた知見は、新規な作用機序を有する難治性皮膚潰瘍治療薬としてのPEPの可能性を示唆している。
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