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ユビキチン・プロテアソーム系を指標とした悪性腫瘍に対する新しい検査法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17590494
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態検査学
研究機関長崎大学

研究代表者

山田 恭暉  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (60145232)

研究分担者 長谷川 寛雄  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (00398166)
上平 憲  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (80108290)
研究期間 (年度) 2005 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,800千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 300千円)
2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワードユビキチン / プロテアソーム / 悪性腫瘍 / ATL / p53 / Mdm2 / HTLV
研究概要

ユビキチン・プロテアソーム系は細胞周期制御因子やシグナル伝達因子など多数の蛋白の分解に関わっており、その異常は悪性腫瘍を含めた多くの疾患の発症に関わっている。プロテアソーム阻害剤であるBortezomibは既に多発性骨髄腫に対する治療薬として欠かせない存在になっており、今後もユビキチン・プロテアソーム系を標的にした新しい治療薬が開発されると想われる。このような状況にありながら臨床検体についてユビキチン・プロテアソーム系を解析し、その結果を検査データとして利用する試みはない。
そこで本研究ではユビキチン・プロテアソーム系の解析を検査法として確立させることを目的として、私達が長年研究を続けている成人T細胞白血病(ATL)をモデル疾患として研究を始めた。ユビキチンリガーゼ(E3)の一つであるSCF^<Fb11/Skp2>の発現量は悪性腫瘍において悪性度と相関することが知られているため、まずSCF^<Fb11/Skp2>の発現量について検討した。その結果ATL細胞ではSCF^<Fb11/Skp2>mRNAはまったく増加していないことが明らかになった。各種E3についてさらに検討を進めたところ、癌抑制遺伝子p53のE3であるMdm2は正常細胞と比較して有意に発現が増加していた。Mdm2の発現量はATLの悪性度と相関しないことから、Mdm2測定はATLの早期診断に有用であると想われる。
最近Mdm2の機能を特異的に抑制する新規抗癌剤であるNutlin-3aが開発されて注目されている。ATL細胞はMdm2を高発現しているためNutlin-3aに対する感受性を検討した。その結果ATL細胞はNutlin-3aに対して高い感受性を示すことが明らかになった。一方、p53遺伝子変異のある細胞にはまったく奏功しない。私達はATLの85%はp53がwildtypeであることを明らかにしており、Nutlin-3aはATL症例の多くで奏功すると想われる。
さらに最近私達は脱ユビキチン化酵素でありNF-kBの活性化を抑制することで知られているCYLD遺伝子がATL細胞で欠損していることをマイクロアレイ法で明らかにした。これらの結果を統合し、新しいユビキチン・プロテアソーム系に対する検査法の確立につなげる予定である。

報告書

(4件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (21件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] The state of the art in the pathogenesis of ATL and new potential targets associated with HTLV-1 and ATL2007

    • 著者名/発表者名
      Murata Ken
    • 雑誌名

      International Review of Immunology 26

      ページ: 249-268

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A novel natural compound,a cycloanthranilylproline derivative(Fuligocandin B),sensitizes leukemia cells to apoptosis induced by tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand(TRAIL)through 15-deoxy-Delta 12,14 prostaglandin J2 production2007

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Hiroo
    • 雑誌名

      Blood 110

      ページ: 1664-1674

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The state of the art in the pathogenesis of ATL and new potential targets associated with HTLV- 1 and ATL.2007

    • 著者名/発表者名
      Murata, K., et. al.
    • 雑誌名

      International Review of Immunology 26

      ページ: 249-268

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A novel natural compound, a cycloanthranilylproline derivative(Fuligocandin B), sensitizes leukemia cells to apoptosis induced by tumnor necrosis factor related apoptosis- inducing ligand(TRAIL) through 15-deoxy-Delta 12, 14 prosaglandin J2 production.2007

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa, H., et. al.
    • 雑誌名

      Blood 110

      ページ: 1664-1674

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The state of the art in the pathogenesis of ATL and new potential targets associated with HTLV-1 and ATL.2007

    • 著者名/発表者名
      Murata Ken
    • 雑誌名

      International Review of Immunology 26

      ページ: 249-268

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [雑誌論文] A novel natural compound, a cycloanthranilylproline derivative (Fuligocandin B), sensitizes leukemia cells to apoptosis induced by tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) through 15-deoxy-Delta 12,14 prostaglandin J2 production.2007

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Hiroo
    • 雑誌名

      Blood 110

      ページ: 1664-1674

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dihydroflavonol BB-1,an extract of natural plant Blumea Balsamifera,abrogates TRAIL resistance in leukemia cells2006

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Hiroo
    • 雑誌名

      Blood 107

      ページ: 679-688

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel alternative splicing isoform of human T-cell leukemia virus type 1 bZIP factor(HBZSI)targets distinct subnuclear localization2006

    • 著者名/発表者名
      Murata Ken
    • 雑誌名

      Journal of Virology 80

      ページ: 2495-2505

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of p53 aberration on the proression of adult T-cell leukemia/lymphoma2006

    • 著者名/発表者名
      Tawara Masayuki
    • 雑誌名

      Cancer Letters 234

      ページ: 249-255

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dihydroflavonol BB-1, an extract of natural plant Blumea Balsamifera, abrogates TRAIL resistance in leukemia cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa, H., et. al.
    • 雑誌名

      Blood 107

      ページ: 679-688

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A novel alternative splicing isoform of human T-cell leukemia virus type 1 bZIP factor(HBZSI) targets distinct subnuclear localization.2006

    • 著者名/発表者名
      Murata, K., et. al.
    • 雑誌名

      Journal of Virology 80

      ページ: 2495-2505

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Impact of p53 aberration on the progression of adult T-cell leukemia/lymphoma.2006

    • 著者名/発表者名
      Tawara, M., et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Letters 234

      ページ: 249-255

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dihydroflavonol BB-1, an extract of natural plant Blumea Balsamifera, abrogates TRAIL resistance in leukemia cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Hiroo
    • 雑誌名

      Blood 107(2)

      ページ: 679-688

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A novel alternative splicing isoform of human T-cell leukemia virus type 1 bZIP factor (HBZ-SI) targets distinct subnuclear localization.2006

    • 著者名/発表者名
      Murata Ken
    • 雑誌名

      Journal of Virology 80(5)

      ページ: 2495-2505

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Impact of p53 aberration on the progression of adult T-cell leukemia/lymphoma.2006

    • 著者名/発表者名
      Tawara Masayuki
    • 雑誌名

      Cancer Letters 234(2)

      ページ: 249-255

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Possible origin of adult T-cell leukemia/lymphoma cells from human T lymphotroic virus type-1-infected regulatory T cell2005

    • 著者名/発表者名
      Kohno Tomoko
    • 雑誌名

      Cancer Science 96

      ページ: 527-533

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inactivation of tumor suppressor genes and the progression of adult T-cell leukemia-lymphoma2005

    • 著者名/発表者名
      Yamada Yasuaki
    • 雑誌名

      Leukemia&Lymphoma 46

      ページ: 1553-1559

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Possible origin of adult T-cell leukemia/lymphoma cells From human T lymphotropic virus type-1-infected regulatory T cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Kohno, T., et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Science 96

      ページ: 527-533

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inactivation of tumor suppressor genes and the progression of adult T-cell leukemia-lymphoma.2005

    • 著者名/発表者名
      Yamada, Y., et. al.
    • 雑誌名

      Leukemia & Lymphoma 46

      ページ: 1553-1559

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Possible origin of adult T-cell leukemia/lymphoma cells from human T lymphotropic virus type-1-infected regulatory T cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Kohno, Tomoko
    • 雑誌名

      Cancer Science 96(8)

      ページ: 527-533

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Inactivation of tumor suppressor genes and the progression of adult T-cell leukemia-lymphoma.2005

    • 著者名/発表者名
      Yamada Yasuaki
    • 雑誌名

      Leukemia & Lymphoma 46(11)

      ページ: 1553-1559

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [学会発表] A novel natural compound,a cycloanthranilylproline-derivative(FCB),sensitizes leukemia cells to TRAIL-induced apoptosis through 15D-PJ2 production2007

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Hiroo
    • 学会等名
      36th Annual Scientific Meeting of the International Society of Experimental Hematology
    • 発表場所
      Hamburg,Germany
    • 年月日
      2007-09-29
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] A novel natural compound, a cycloanthranilylproline-derivative(FCB), sensitizes leukemia cells to TRAIL-induced apoptosis through 15D-PJ2 production.2007

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa, H., et. al.
    • 学会等名
      36th, Annual Scientific Meeting of the International Society of Experimental Hematology
    • 発表場所
      Hamburg, Germany
    • 年月日
      2007-09-29
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] A novel natural compound, a cycloanthranilylproline-derivative (FCB), sensitizes leukemia cells to TRAIL-induced apoptosis through 15D-PJ2 production2007

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Hiroo
    • 学会等名
      36^<th> Annual Scientific Meeting of The International Society of Experimental Hematology
    • 発表場所
      Hamburg,Germany
    • 年月日
      2007-09-29
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 成人T細胞白血病・リンパ腫(ATLL)細胞に対するp53-MDM2結合阻害剤Nutlinの効果2006

    • 著者名/発表者名
      長谷川 寛雄
    • 学会等名
      第68回日本血液学会・第48回日本臨床血液学会合同総会
    • 発表場所
      福岡国際会議場
    • 年月日
      2006-10-08
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Effect of Nutlin, an p53-Mdm2, binding inhibitor, on Adult T-cell leukemia-lymphoma(ATLL) cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa, H., et. al.
    • 学会等名
      Combined Annual Meeting of the 68th Japanese Society of Hematology and 48th Japanese Society of Clinical Hematology
    • 発表場所
      Fukuoka
    • 年月日
      2006-10-08
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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