脳内外のアンギオテンシンII:炎症性サイトカイン産生促進の機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17590593
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 三好 美智夫 鳥取大学, 医学部, 助手 (20093627)
• 研究分担者: 井元 敏明 鳥取大学, 医学部, 助教授 (10109639) ; 渡邊 達生 鳥取大学, 医学部, 教授 (60182929)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2006年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2005年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
• キーワード: アンギオテンシンII / 細菌性内毒素 / サイトカイン / ミクログリア / NF-κB / AP-1 / NO / 形態変化 / 視床下部 / 海馬 / 発熱

研究概要

脳内に投与した細菌性内毒素(LPS)による脳のサイトカイン産生に対してアンギオテンシンII(ANG II)は促進作用を及ぼす。平成17年度は、この促進作用に転写因子の活性化が関与しないことを示唆する結果を得た。しかし、脳の全ニューロンと全グリア細胞のうち、脳のマクロファージであるミクログリアは9〜18%にすぎず、上記in vivoでの実験の転写因子活性にミクログリアにおける変化が反映されなかった可能性が考えられた。そこで平成18年度は、ミクログリアを用いたin vitroの実験を行い、LPS刺激に応じてANG IIが転写因子の活性化を引き起こし、LPSと共にサイトカイン産生を誘導する可能性を究明した。その結果、LPSで刺激したミクログリアにANG1型受容体mRNAの発現があることが確認された。LPS刺激により、ミクログリアのnitric oxide(NO)産生は増加した。ANG1型受容体拮抗薬のlosartanを作用させると、このNO反応は減弱した。ANG IIを作用させると、このNO反応は増強した。LPS刺激によりinterleukin-1(IL-1)濃度が増加したがlosartanにより有意に抑制された。LPSによりマイクログリアの形態は球形から突起を持つ紡錘形に変化したが、その変化はlosartanにより抑制された。LPSによるミクログリアのNF-κBとAP-1の活性化は、losartanにより抑制された。したがって、ANG IIと1型受容体はNF-κBとAP-1の活性化を刺激して、LPSのラットミクログリアへの刺激作用を促進するものと考えられる。以上すべての研究結果から、脳内のANG IIと1型受容体は特にミクログリアのNF-κBとAP-1を活性化して、炎症性サイトカイン産生を促進するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of central injection of angiotensin-converting-enzyme inhibitor and angiotensin type 1 receptor antagonist on the brain NF-κB and AP-1 activities of rats given LPS (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K. et al.
  • 雑誌名: Peptides 27(6) ページ: 1538-1546
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ANP inhibits LPS-induced stimulation of rat microglial cells by suppressing NF-kappaB and AP-1 activations (2006)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, N. et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 350(2) ページ: 322-328
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of natriuretic peptide receptor antagonist on lipopolysaccharide-induced fever in rats. Is natriuretic peptide an endogenous antipyretic? (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi, M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 318 ページ: 1163-1170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Systemic administration of polymyxin B induces hypothermia in rats via an inhibitory effect on metabolic rate (2006)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, N. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 541(1-2) ページ: 38-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of central injection of angiot ensin-converting-enzyme inhibitor and angiotensin type 1 receptor antagonist on the brain NF-κB and AP-1 activities of rats given LPS (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K, Taniguchi, M., Miyoshi, M., Shimizu, H., Imoto, T, Sato, K, Watanabe, T.
  • 雑誌名: Peptides 27(6) ページ: 1538-1546
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ANP inhibits LPS-induced stimulation of rat microglial cells by suppressing NF-kappaB and AP-1 activations. (2006)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, N., Taniguchi, M., Miyano, K, Miyoshi, M., Watanabe, T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 350(2) ページ: 322-328
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of natriuretic peptide receptor antagonist on lipopolysaccharide-induced fever in rats. Is natriuretic peptide an endogenous antipyretic? (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi, M., Kitagawa, Y., Imoto, T., Watanabe, T.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 318 ページ: 1163-1170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Systemic administration of polymyxin B induces hypothermia in rats via an inhibitory effect on metabolic rate. (2006)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, N., Miyoshi, M., Imoto, T., Maruyama, M., Shido, O., Watanabe, T.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 541(1-2) ページ: 38-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Systemic administration of polymyxin B induces hypothermia in rats via an inhibitory effect on metabolic rate (2006)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, M. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 541(1-2) ページ: 38-43
• [雑誌論文] Effects of central injection of angiotensin-converting-enzyme inhibitor and angiotensin type 1 receptor antagonist on the brain NF-κB and AP-1 activities of rats given LPS (2006)
  • 著者名/発表者名: Kana Watanabe et al.
  • 雑誌名: Peptides (in press)
• [雑誌論文] Are transcription factors NF-kB and AP-1 involved in the ANG II-stimulated of proinflammatory cytokines induced by LPS in dehydrated rats? (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K. et al.
  • 雑誌名: AM J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Are transcription factors NF-κB and AP-1 involved in the ANG II-stimulated production of proinflammatory cytokines induced by LPS in dehydrated rats? (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K., Taniguchi, M., Miyoshi, M., Goto, O., Sato, K., Watanabe, T.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology 289(6)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Are transcription factors NF-kB and AP-1 involved in the ANG II-stimulated of proinflammatory cytokines induced by LPS in dehydrated rats? (2005)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Sasaki et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289