研究課題
基盤研究(C)
ビタミンKは肝癌細胞のDes-gamma-carboxy prothrombinの(DCP)産生を抑制していた。DCPは細胞表面受容体のMetからJAK-STAT系を介して癌細胞の増殖を刺激しており、肝細胞癌cell lineの増殖を1.5倍(Hep3B)及び2.1倍(SK-Hep1)亢進させた。Met及びSTATのsiRNAはDCPのシグナル活性化を抑制し、DCPの増殖亢進効果もそれぞれ80%,67%抑制した。することが判明した。ビタミンKの肝細胞癌増殖に対する、支援機構に関しては、DCPの血管内皮細胞に対する効果を検討した。DCPは血管内皮細胞の細胞増殖、及び細胞移動能をそれぞれ1.5倍及び2.2倍亢進させた。DCPの血管内皮細胞におけるシグナル伝達受容体は血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)であり、KDR inhibitor(VEGFR阻害剤)及び、MEK inhibitor(erk-MAPK(経路阻害剤)により阻害されることを確認した。これら検討の結果よりビタミンKの投与は、肝癌細胞自体の細胞増殖のみならず、肝癌の進展において肝癌細胞への栄養補給、酸素供給にとって重要な腫瘍血管の新生に貢献するDCPの産生を抑制することによって肝癌の進展を阻害する可能性が高いことが判明した。更に腹部Dyanmic CTと造影超音波検査を用いて肝細胞癌の臨床的特徴とその治療・予後との関連についての検討も行った。血流が多い肝細胞癌は、腫瘍系が大きい傾向が認められ、その臨床的特徴より、予後が不良になる傾向があることが判明した。肝細胞癌臨床検体の検討でも、DCP産生肝細胞癌は、組織上も血管新生が亢進している傾向が認められ、血管新生の強い肝細胞癌に対しては、ビタミンK投与をはじめとした治療によるDCPの産生低下が、血管新生を抑制する可能性が示唆された。
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