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NASH(非アルコール性脂肪肝炎)の病態解明と治療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 17590658
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関独立行政法人国立病院機構(九州医療センター臨床研究部) (2006)
九州大学 (2005)

研究代表者

中牟田 誠  独立行政法人国立病院機構(九州医療センター臨床研究部), 消化器科, 医長 (00294918)

研究分担者 遠城寺 宗近  九州大学, 大学病院, 助手 (20253411)
古藤 和浩  九州大学, 大学病院, 助手 (80289579)
井口 登與志  九州大学, 大学病院, 講師 (00294926)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワードNASH / NAFLD / 脂肪肝 / 脂肪酸代謝 / 酸化 / 活性酸素 / インスリン / AMPK / 脂肪酸合成 / 脂肪酸酸化 / ROS / SREBP1
研究概要

【目的】現在NAFLDが臨床上注目され、モデル動物などでの病態解明が進められているが、実際のヒトでの病態に関しては不明な点が多い。そこでNAFLD症例における脂肪酸代謝をその関連遺伝子の発現を検討することにより病態の解明を試みた。
【方法】NAFLD26症例(うちNASH4症例)および健常者10症例の肝生検材料よりRNAを抽出し、リアルタイムRT-PCR法により脂肪酸代謝関連遺伝子の発現を比較検討した。
【結果】脂肪酸代謝は(1)脂肪酸合成・取り込み系、(2)脂肪酸酸化系、(3)ROS消去系、(4)中性脂肪合成系の部分に分かれるが、おのおのにつき関連する代表的遺伝子の発現を検討した。
(1)脂肪酸合成系:de novo合成系であるACC1とFASの発現は増強していた。また取り込みに関与するADRPの発現も亢進していた。脂肪酸合成は転写因子SREBP1cにより正に制御されているが、その発現は亢進していた。さらにSREBP1はAMPKにより負へ、インスリンシグナルにより正へと制御されているが、AMPKの発現は低下しており、インスリンシグナル系のひとつであるIRS2の発現も低下していた。(2)脂肪酸酸化系:ミトコンドリアにおいてはCPT1aの発現は低下しており、脂肪酸のミトコンドリア内への輸送が低下していることが示唆されたが、一方LCAD、HADHαやUCP2の発現は亢進しており、ミトコンドリアでのβ酸化は低下もしくは飽和しているものと考えられた。ペロキシゾームやミクロゾームではACOX、BOX、CYP2E1、CYP4A11はいずれも亢進しており、β酸化とω酸化が亢進していた。(3)ROS消去系:SODおよびカタラーゼの発現は亢進していた。(4)中性脂肪合成系:DGAT1は亢進しHSLは低下しており、中性脂肪の合成が促進していた。脂肪酸代謝全般に関与する転写制御因子であるPPARαおよびPPARγは各々低下と増加を示した。検討したすべての遺伝子の発現パターンはNAFLDとNASHにおいて相違はなかった。
【考察】NAFLDにおいては脂肪酸の蓄積にもかかわらず、更なる脂肪酸の合成と取り込みが行われていた。蓄積した脂肪酸は中性脂肪(脂肪滴)として貯蔵されるとともに、酸化による分解も亢進していた。ミトコンドリアでの酸化は低下または飽和しており、代償的にペロキシゾームやミクロゾームでの酸化が亢進していた。これら亢進した酸化により生じたROSに対してその消去系が誘導されていた。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (5件) 図書 (5件)

  • [雑誌論文] インスリン抵抗性とメタボリックシンドローム2006

    • 著者名/発表者名
      中牟田 誠
    • 雑誌名

      肝胆膵 2006;53:335-340 53

      ページ: 335-340

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Evaluation of fatty acid metabolism-related gene expression in nonalcoholic fatty liver disease.2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamuta M, et al.
    • 雑誌名

      Int J Mol Med 16(4)

      ページ: 635-651

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] インスリン抵抗性とメタボリックシンドローム2005

    • 著者名/発表者名
      中牟田 誠
    • 雑誌名

      肝胆膵 2006;53 : 335-340 53

      ページ: 335-340

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Evaluation of fatty acid metabolism-related gene expression in nonalcoholic fatty liver disease.2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamuta M, Kohjima M, Morizono S, Kotoh K, Yoshimoto T, Miyagi I, Enjoji M.
    • 雑誌名

      Int J Mol Med. 16(4)

      ページ: 631-5

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Evaluation of fatty acids metabolism-related genes expression in nonalcoholic fatty liver diseases2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamuta M, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Medicine 16

      ページ: 631-635

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [図書] 脂肪酸代謝と肝障害 別冊・医学のあゆみ 消化器疾患-State of Arts II 肝・胆・膵(竹井謙之、川崎誠治 編)2006

    • 著者名/発表者名
      中牟田 誠
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [図書] NAFLDにおける脂肪酸代謝 別冊・医学のあゆみ NAFLDのすべて (西原利治 編)2006

    • 著者名/発表者名
      中牟田 誠
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [図書] 脂肪酸代謝と肝障害 別冊・医学のあゆみ 消化器疾患 II 肝・胆・膵(竹井謙之, 川崎誠治編)2006

    • 著者名/発表者名
      中牟田 誠
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [図書] NAFLDにおける脂肪酸代謝 別冊・医学のあゆみ NAFLDのすべて (西原利治編)2006

    • 著者名/発表者名
      中牟田 誠
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [図書] NAFLDのすべて2006

    • 著者名/発表者名
      中牟田誠, 国府島庸之
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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