大腸上皮上のB7h発現制御によるホメオスタシス維持と新しい炎症性腸疾患治療の開発

• 研究課題/領域番号: 17590676
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 中澤 敦 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90255456)
• 研究分担者: 日比 紀文 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50129623)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2005年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 大腸上皮 / 制御性T細胞 / ホメオシタシス / B7h / 抑制性CD8T細胞 / 免疫統御療法 / Cbl-b / ホメオスタシス / 抑制性CD8^+T細胞 / Cb1-b

研究概要

1.T細胞の活性化における大腸上皮上B7hの機能的役割
我々が確立したより感受性の高いCFSE staining systemを用いて、T細胞は大腸上皮細胞と共培養することにより有意に活性化されることを証明し、細胞増殖能の検討における同systemを確実なものとした。さらに、大腸上皮細胞とT細胞の共培養の系に抗B7h抗体およびB7h-・fusion proteinを共培養開始時に添加し、T細胞の活性化を抑えて、B7h分子の制御性機能を明らかとした。
2.大腸上皮誘導の制御性T細胞および抗B7h抗体投与による腸炎抑制効果の検討
CD45RBhi transfer腸炎モデルマウスを用いた検討で、大腸上皮細胞と共培養した粘膜固有層リンパ球(LPL)を尾静脈投与した群において、著明に体重の増加、腸管重量の減少を認め、さらに肉眼的および病理組織学的スコアも有意に改善を認めた。次にcostimulatory moleculeとして粘膜内T細胞の活性化に関与しているB7hに対する抗体をtrarlsfer腸炎モデルへ投与したところ、腸炎の著明な抑制効果を認めた。今回の検討により、上皮細胞により誘導される制御性T細胞および抗B7h抗体の投与による、集約的治療法の可能性が示された。
3.大腸粘膜内抑制性CD8+T細胞の検討と炎症性腸疾患の病態への関与
我々はCD8+T細胞の抑制性機能について検討してきた。今回、特に健常者より単離した粘膜固有層リンパ球(LPL)のなかでCD8+T細胞が、T細胞とnon-T細胞のMLRにおいて細胞増殖を抑制することを証明した。一方、炎症性腸疾患患者のCD8+T細胞LPLはこの抑制性機能を認めないことも示した。以上の結果より、大腸上皮細胞誘導の制御性T細胞と同様に、抑制性CD8+T細胞の観点より炎症性腸疾患の病因に迫ることが可能となり、新規治療法の開発に繋がるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Intestinal epithelial cells from inflammatory bowel disease patients preferentially stimulate CD4+ T cells to proliferate and secrete IFN-γ. (2007)
  • 著者名/発表者名: Dotan I, Nakazawa A et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A. CD4+ NKG2D+ T cells in Crohn's disease mediate inflammatory and cytotoxic responses through MICA interactions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Allez M, Nakazawa A et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Exclusive increase of CX3CR1+CD28-CD4+ T cells in inflammatory bowel disease and their recruitment as intraepithelial lymphocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Nakazawa A, Hibi T et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Disease (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CD4+ NKG2D+ T cells in Crohn's disease mediate inflammatory and cytotoxic responses through MICA interactions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Allez M, Tieng V, Nakazawa A, Treton X, Pacault V, Dulphy N, Zucman SC, Gornet JM, Ravet S, Tamouza R, Charron D, Lemann M, Mayer L, Toubert A.
  • 雑誌名: Gastroenterology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intestinal epithelial cells from inflammatory bowel disease patients preferentially stimulate CD4+ T cells to proliferate and secrete IFN-γ (2007)
  • 著者名/発表者名: Dotan I, Allez M, Nakazawa A, Brimnes J, Schuluder-Katz M, Mayer L.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Exclusive increase of CX3CR1^+CD28^-CD4^+ T cells in inflammatory bowel disease and their recruitment as intraepithelial lymphocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Okamoto S, Iwakami Y, Nakazawa A, Hisamatsu T, Chinen H, Kamada N, Imai T, Goto H, Hibi T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A. CD4^+ NKG2D^+ T cells in Crohn's disease mediate inflammatory and cytotoxic responses through MICA interactions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Allez M, Nakazawa A
  • 雑誌名: Gastroenterology (in press)
• [雑誌論文] Exclusive increase of CX3CR1+CD28-Cd4+ T cells in inflammatory bowel disease and their recruitment as intraepithelial lymphocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Nakazawa A, HI日T et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Disease (in press)
• [雑誌論文] Inhibition of neutrophil elastase prevents the development of murine dextran sulfate sodium-induced colitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Morohoshi Y, Hibi T et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 41(4) ページ: 318-324
  • NAID: 10018141558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cytomegalovirus Is Frequently Reactivated and Disappears Without Antiviral Agents in Ulcerative Colitis Patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Hibi T et al.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 102(2) ページ: 331-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A randomised dose finding study of oral tacrolimus (FK506) therapy in refractory ulcerative colitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Hibi T et al.
  • 雑誌名: Gut 55(9) ページ: 1255-1262
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cytomegalovirus is frequently reactivated and disappears without anti-viral agents in ulcerative colitis patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Iwao Y, Mori T, Sakuraba A, Yajima T, Hisamatsu T, Okamoto S, Morohoshi Y, Izumiya M, Ichikawa H, Sato T, Inoue N, Ogata H, Hibi T
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 102(2) ページ: 331-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of neutrophil elastase prevents the development of murine dextran sulfate sodium-induced colitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Morohoshi Y, Matsuoka K, Chinen H, Kamada N, Sato T, Hisamatsu T, Okamoto S, Inoue N, Takaishi H, Ogata H, Iwao Y, Hibi T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 41(4) ページ: 318-24
  • NAID: 10018141558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A randomised dose finding study of oral tacrolimus (FK506) therapy in refractory ulcerative colitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Matsui T, Nakamura M, Iida M, Takazoe M, Suzuki Y, Hibi T
  • 雑誌名: Gut 55(9) ページ: 1255-1262
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Defects in CD8+ regulatory T cells in the lamina propria of patients with inflammatory bowel disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Brimnes J, Allez M, Dotan I, Shao L, Nakazawa A, Mayer L.
  • 雑誌名: J Immunol. 174() ページ: 5814-5822
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Defects in CD8+ regulatory T cells in the lamina propria of patients with inflammatory bowel disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Brimnes J, Nakazawa A, Mayer L et al.
  • 雑誌名: J Immunol 174(9) ページ: 5814-5822
• [雑誌論文] Abnormally differentiated subsets of intestinal macrophage play a key role in Th1-dominant chronic colitis through excess production of IL-12 and IL-23 in response to bacteria. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Hibi T et al.
  • 雑誌名: J Immunol 175(10) ページ: 6900-6908
• [雑誌論文] Osteopontin/Eta-1 upregulated in Crohn's disease regulates the Th1 immune response. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Hibi T et al.
  • 雑誌名: Gut 54(9) ページ: 1254-1262
• [雑誌論文] Nonpathogenic Escherichia coli strain Nissle1917 prevents murine acute and chronic colitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada N, Hibi T et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 11(5) ページ: 455-463