Innate Immunityを標的としたCrohn病に対する新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17590678
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岩男 泰 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40168547)
• 研究分担者: 渡辺 守 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2005年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: Crohn病 / 樹状細胞 / NKT細胞 / 抗原 / 炎症性腸疾患 / Th1 / Th2

研究概要

Crohn病の病態において単球マクロファージ系細胞の活性化異常が鍵となることが明らかとされ、臨床的に実用化されている、あるいは開発途上にあるCrohn病治療薬の多くが活性化マクロファージを標的としたものであるが、非特異的なマクロファージ活性化の抑制のために、その効果の持続性や副作用があることが問題となっている。Crohn病における単球マクロファージ系細胞の活性化異常を規定している遺伝子異常あるいは遺伝子発現異常を解明し、それにもとづくCrohn病特異的な単球マクロファージ系細胞の活性化経路を是正する治療法の開発が急務とされている。
まず、抗原提示細胞として腸間膜リンパ節樹状細胞に注目し、Crohn病の腸間膜リンパ節内でimmature DC1樹状細胞の増加とTh1サイトカインプロファイルをもち、転写因子T-betの発現が亢進したCD4陽性T細胞が増加していることが示され、このことはCrohn病の腸間膜リンパ節内でTh1免疫反応が亢進しており、その機序として樹状細胞によるTh1誘導が重要であり、Crohn病の病態において腸間膜リンパ節における免疫反応がトリガーになっている可能性が示唆された。
次に、Th1型の腸炎を自然発症する、抑制性サイトカインIL-10の遺伝子欠損マウスを用い、マクロファージ(Mφ)による腸内細菌認識と腸炎誘導メカニズムについて検討を行った。正常マウスの腸管MφはIL-10高産生の抑制性Mφであり、腸内細菌への過剰な免疫反応を制御していることが明らかになった。一方、炎症性腸疾患モデルであるIL-10ノックアウトマウスでは内因性IL-10の欠損のため腸管Mφが異常な分化を遂げ、腸内細菌に対しIL-12過剰産生することが明らかになった。このように本来抑制性である腸管Mφの分化異常が腸内細菌に対する過剰な免疫応答を引き起こすと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of serum p53 antibodies inpatients with ulcerative colitis and its carcinogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S, Iwao Y et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cytomegalovirus Is Frequently Reactivated and Disappears Without Antiviral Agents in Ulcerative Colitis Patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Iwao Y et al.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 102・2 ページ: 331-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of serum p53 antibodies in patients with ulcerative colitis and its carcinogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S, Matsuoka K, Inoue N, Takaishi H, Ogata H, Iwao Y, Mukai M, Fujita T, Kawakami Y, Hibi H
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytomegalovirus is frequently reactivated and disappears without antiviral agents in ulcerative colitis patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Iwao Y, Mori T, Sakuraba A, Yajima T, Hisamatsu T, Okamoto S, Morohoshi Y, Izumiya M, Ichikawa H, Sato T, Inoue N, Ogata H, Hibi T
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 102(2) ページ: 331-337
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of serum p53 antibodies in patients with ulcertaive colitis and its carcinogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa A, Iwao Y et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowl Dis in press
• [雑誌論文] Cytomegalovirus Is Frequently Reactivated and Disappears Without Antiviral Agents in Ulcerative Colitis Patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matusoka K, Iwao Y et al.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol in press
• [雑誌論文] Bone marrow retaining colitogenic CD4+ T cells may be a pathogenic reservoir for chronic colitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Watanabe M et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 132・1 ページ: 176-189
• [雑誌論文] Extracorporeal elimination of TNF-aloha-producing CD14(dull)CD16(+)monocytes in leukocytapheresis therapy for ulcerative colitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanai T., Watanabe M et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis
• [雑誌論文] A new technique for endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer using an external grasping forceps. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imaeda H, Iwao Y et al.
  • 雑誌名: Endoscopy 38・10 ページ: 1007-1010
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of neutrophil elastase prevents the development of murine dextran sulfate sodium-induced colitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Morohoshi Y, Iwao Y et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 41・4 ページ: 318-324
  • NAID: 10018141558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TH1/TH2-mediated colitis induced by adoptive transfer of CD4+CD45RBhigh T lymphocytes into nude mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Watanabe M et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 12・2 ページ: 89-99
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A New Technique for Endoscopic Submucosal Dissection for Early Gastric Cancer using an External Grasping Forceps. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imaeda H, Iwao Y, Ogata H, Ichikawa H, Mori M, Hosoe N, Masaoka T, Nakashita M, Suzuki H, Inoue N, Aiura K, Nagata H, Kumai K, Hibi T
  • 雑誌名: Endoscopy. 38(10) ページ: 1007-1010
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of neutrophil elastase prevents the development of murine dextran sulfate sodium-induced colitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Morohoshi Y, Matsuoka K, Chinen H, Kamada N, Sate T, Hisamatsu T, Okamoto S, Inoue N, Takaishi H, Ogata H, Iwao Y, Hibi T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 41(4) ページ: 318-324
  • NAID: 10018141558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TH1/TH2-mediated colitis induced by adoptive transfer of CD4+CD45RBhigh T lymphocytes into nude mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Kawamura T, Dohi T, Makita S, Nemoto Y Totsuka T, Watanabe M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 12(2) ページ: 89-99
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of neutrophil elastase prevents the development of murine dextran sulfate sodium-induced colitis (2006)
  • 著者名/発表者名: Morohoshi Y, Iwao Y et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 41・4 ページ: 318-324
  • NAID: 10018141558
• [雑誌論文] Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Watanabe M et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 127・7 ページ: 1851-1867
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Okamoto R, Yajima T, Mori T, Okamoto S, Ikeda Y, Mukai M, Yamazaki M, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Kanai T, Okano H, Inazawa J, Hibi T, Watanabe M
  • 雑誌名: Gastroenterology 127(7) ページ: 1851-1867
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of pseudomembranous colitis with Henoch-Schonlein purpura. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa T, Iwao Y et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 40・6 ページ: 641-645
  • NAID: 10016606134
• [雑誌論文] A novel apoptosis-inducing monoclonal antibody (anti-LHK) against a cell surface antigen on colon cancer cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa H, Watanabe M et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 40・10 ページ: 945-955