胆汁酸の生存および死のシグナル伝達におけるG蛋白共役胆汁酸受容体M-BARの役割

• 研究課題/領域番号: 17590680
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 安田 宏 昭和大学, 医学部, 講師 (80262129)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: 胆汁酸 / EGF受容体 / M-BAR / TGR5 / 三量体G蛋白共役受容体 / ADAM

研究概要

胃AGS細胞で胆汁酸がEGF受容体-ERK1/2経路を活性化する機序を検討した。
【結果】(1)胆汁酸(デオキシコール酸、DC)は添加5分後をピークにERK1/2を活性化した。(2)DCは添加5分後をピークにEGFR活性化を促進した。またEGFRのチロシンキナーゼ特異的阻害剤PD168393はDCによるERK1/2活性化を抑制した。(3)HB-EGF抗体あるいはHB-EGF特異的阻害剤であるCRM197を培養上清に添加後にDCで刺激すると、EGFRとERK1/2の活性化は抑制された。RT-PCR法でHB-EGFのmRNA発現がAGSで確認された。(4)様々なG蛋白共役受容体(GPCR)がEGFRをtransactivationすることが報告されている。最近、GPCR型胆汁酸受容体M-BARの存在が報告された。M-BARのsiRNAを導入するとDCによるEGFRおよびERK1/2の活性化は抑制された。なおM3受容体拮抗薬アトロピンはDCによるEGFR活性化に影響しなかった。(5)metalloproteinase阻害剤であるBiPSはDCによるEGFR活陛化を抑制した。AGsにADAM17のsiRNAを導入するとDcによるEGFRおよびERK1/2の活性化を抑制した。(6)EGFはDCによるAGS細胞のアポトーシスに影響しなかったが、PD168393あるいはBiPSはDCによるアポトーシスを増強した。またM-BARへのsiRNA導入はDcによるアポトーシスを増強した。EGFRの活1生化はDcによるアポトーシスを抑制した。
【結論】胆汁酸はM-BARと結合しADAMに作用してHB-EGFを遊離させEGFR-ERK1/2経路を活1生化した。EGFRの活性化は胃細胞AGSのDCによるアポトーシスを抑制した。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of membrane-type bile acid receptor M-BAR/TGR5 in bile acid-induced activation of epidermal growth factor receptor and mitogen-activated protein kinases in gastric carcinoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Hirata S, Inoue K, Mashima H, Ohnishi H, Yoshiba M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 354 ページ: 154-159
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of membrane-type bile acid receptor M-BAR/TGR5 in bile acid-induced activation of epidermal growth factor receptor and mitogen-activated protein kinases in gastric carcinoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Hirata S, Inoue K, Mashima H, Ohnishi H, Yoshiba M.
  • 雑誌名: 3iochem Biophys Res Commun 354 ページ: 154-159
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of membrane-type bile acid receptor M-BAR/TGR5 in bile acid-induced activation of epidermal growth factor receptor and mitogen-activated protein kinases in gastric carcinoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Hirata S, Inoue K, Mashima H, Ohnishi H, Yoshiba M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 354 ページ: 154-159
• [雑誌論文] Acute necrotizing esophagitis : role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Yamada M, Endo Y, Inoue K, Yoshiba M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 42 ページ: 2742-2746
  • NAID: 10017477135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regions in the G Protein γ Subunit Important for Interaction with Receptors and Effectors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Myung CS, Lim WK, Defilippo J, Yasuda H, Neubig R, Garrison JC
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 69 ページ: 877-887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Autocrine Loop between Transforming Growth Factor-β1 and Interleukin-1β through Smad3- and ERK-dependent Pathways in Rat Pancreatic Stellate Cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Ohnishi H, Hama K, Ishijima T, Satoh Y, Hanatsuka K, Ohashi A, Wada A, Miyata T, Kita H, Yamamoto H, Osawa H, Sato K, Tamada K, Yasuda H, Mashima H, Sugano K
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 290
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Autocrine Loop between Transforming Growth Factor-β1 and Interleukin-1β through Smad3-and ERK-dependent Pathways in Rat Pancreatic Stellate Cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Ohnishi H, Hama K, Ishijima T, Satoh Y, Hanatsuka K, Ohashi A, Wada A, Miyata T, Kita H, Yamamoto H, Osawa H, Sato K, Tamada K, Yasuda H, Mashima H, Sugano K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 290
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin II promotes the proliferation of activated pancreatic stellate cells by Smad7 induction through a protein kinase C pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hama K, Ohnishi H, Aoki H, Kita H, Yamamoto H, Osawa H, Sato K, Tamada K, Mashima H, Yasuda H, Sugano K.
  • 雑誌名: 3iochem Biophys Res Commun. 340 ページ: 742-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regions in the G Protein γ Subunit Important for Interaction with Receptors and Effectors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Myung CS, Lim WK, Defilippo J, Yasuda H, Neubig R, Garrison JC.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 69 ページ: 877-887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acute necrotizing esophagitis : role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Yamada M, Endo Y, Inoue K, Yoshiba M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 42 ページ: 2742-2746
  • NAID: 10017477135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regions in the G Protein γ Subunit Important for Interaction with Receptors and Effectors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Myung CS, Lim WK, Defilippo J, Yasuda H, Neubig R, Garrison JC.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 69 ページ: 877-887
• [雑誌論文] Angiotensin II promotes the proliferation of activated pancreatic stellate cells by Smad7 induction through a protein kinase C pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hama K, Ohnishi H, Aoki H, Kita H, Yamamoto H, Osawa H, Sato K, Tamada K, Mashima H, Yasuda H, Sugano K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 340 ページ: 742-750
• [雑誌論文] Elevated cyclooxygenase-2 expression in patients with early gastric cancer in the gastric pylorus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Yamada M, Endo Y, Inoue K, Yoshiba M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 40 ページ: 690-697
  • NAID: 10016671612
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of CTPL/Sfxn3 and Sfxn family members in pancreatic islet. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshikumi Y, Mashima H, Ueda N, Ohno H, Suzuki J, Tanaka S, Hayashi M, Sekine N, Ohnishi H, Yasuda H, liri T, Omata M, Fujita T, Kojima 1.
  • 雑誌名: J Cellular Biochem 95 ページ: 1157-1168
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modified diagnostic criteria of drug-induced liver injury proposed by the international consensus meeting. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Zeniya M, Kumagai T, Hisamochi A, Yasuda H, Nishiuchi M, Akisawa N, Mantani N, Watanabe M, Ito T, Nakamura A, Takikawa H, Adachi Y.
  • 雑誌名: Hepato-Gastroenterol. 52 ページ: 869-874
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Elevated cyclooxygenase-2 expression in patients with early gastric cancer in the gastric pylorus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Yamada M, Endo Y, Inoue K, Yoshiba M.
  • 雑誌名: Journal of Gastrotenterology 40 ページ: 690-697
  • NAID: 10016671612
• [雑誌論文] Angiotensin II promotes the proliferation of activated pancreatic stellate cells by Smad7 induction through a protein kinase C pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hama K, Ohnishi H, Aoki H, Kita H, Yamamoto H, Osawa H, Sato K, Tamada K, Mashima H, Yasuda H, Sugano K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 340 ページ: 742-750