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炎症性腸疾患病変形成における腹腔内細胞交通とTGFスーパーファミリー分子の役割

研究課題

研究課題/領域番号 17590693
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関国立国際医療センター(研究所)

研究代表者

土肥 多惠子  国立国際医療センター(研究所), 消火器疾患研究部, 部長 (60250221)

研究分担者 反町 典子  国立国際医療センター(研究所), 消火器疾患研究部, 室長 (30217468)
水谷 紀子  国立国際医療センター(研究所), 消火器疾患研究部, 流動研究員 (00392390)
川島 麗  国立国際医療センター(研究所), 消火器疾患研究部, 流動研究員 (70392389)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワード炎症性腸疾患 / マクロファージ / ケモカイン / 中皮細胞 / 炎症件腸疾患 / 腹腔マクロファージ / マウス腸炎モデル
研究概要

本研究は、消化管炎症に対する応答としての腹腔内細胞交通と、それらの細胞の産生する分子の役割を明らかにすることを目的とした。
1 炎症局所に動員される細胞の同定:マウスに、トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を注腸して炎症を誘導すると、漿膜側に凝集したのはマクロファージ(MΦ)であった。
2 急性腸炎誘導後の腹腔内の細胞構成の変化:炎症誘導後、成熟腹腔MΦが消失し未熟血球系細胞が増加した。
3 動員される細胞の由来:ナイーブマウスから腹腔MΦ細胞を分離し、同種マウスに移植するとTNBS腸炎誘導後大腸炎症局所、特に穿孔潰瘍の部分に細胞凝集塊を作るが、腸管壁内へ浸潤することはなかった。
4 細胞動員機序の解明:炎症局所の漿膜側に動員された細胞のケモカイン及びその受容体遺伝子発現を解析したところCCR8の発現が強く亢進していた。LPS刺激により、CCLI及びTGFスーパーファミリー分子アクチビンの高い分泌が腹腔MΦに見られた。これらの事から自己分泌したケモカインに対する受容体を高発現する事により、腹腔内マクロファージは傷害の起こった部位に凝集すると考えられた。
5 MΦ凝集のiv vitro実験系の確立:マウス中皮細胞を単層培養し、更に腹腔MΦを加えて混合培養した。ここにCCLI及び炎症性サイトカインを加えると中皮細胞を巻き込んだ細胞塊を形成した。これは抗CCLI抗体により抑制された。
6 In vivoにおける阻害実験:腸炎による腹腔MΦの大腸への付着と病変部での凝集は、抗CCLI中和抗体投与群で強く阻害された。
腹腔MΦの中皮細胞を巻き込んだ細胞塊形成は、消化管穿孔や外科侵襲など、ストレスが体の深部に及んだ時の防御機構として有効に作用していると考えられる。今後CCLI/CCR8の阻害剤の開発により、過剰な炎症の抑制や、癒着等の腹膜病変の予防が可能であると考えでいる。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2007 2006 2005 その他

すべて 雑誌論文 (27件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Inhibition of CCL1-CCR8 interaction prevents aggregation of macrophages and development of peritoneal adhesions.2007

    • 著者名/発表者名
      Hoshino A, Kawamura YI, Yasuhara M, Toyama-Sorimachi N, Yamamoto K, Matsukawa A, Lira SA, Dohi T
    • 雑誌名

      J Immunol (In press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Predominant T helper type 2-inflammatory responses promote murine colon cancers.2006

    • 著者名/発表者名
      Osawa, E
    • 雑誌名

      Int J Cancer 118

      ページ: 2232-2236

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] p51/p63, a novel p53 homologue, potentiates p53 activity and is a human cancer gene therapy candidate2006

    • 著者名/発表者名
      Kunisaki, R
    • 雑誌名

      Gene Med 8

      ページ: 1121-1130

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] IL-13 receptor α2 promotes epithelial cell regeneration from radiation-induced small intestinal injury in mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Kawashima, R
    • 雑誌名

      Gastroenterology 131

      ページ: 130-141

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] TH1/TH2-Mediated Colitis Induced by Adoptive Transfer of CD4+CD45RBhigh T Lymphocytes Into Nude Mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Kanai, T
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis 12

      ページ: 89-99

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A Second generation of double mutant cholera toxin adjuvants : enhanced immunity without intracellular trafficking2006

    • 著者名/発表者名
      Hagiwara, Y
    • 雑誌名

      J Immunol 177

      ページ: 3045-3054

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antigen presenting cells expressing glutamate decarboxylase 67 were identified as epithelial cells in glutamate decarboxylase 67-GFP knock-in mouse thymus2006

    • 著者名/発表者名
      Maemura, K
    • 雑誌名

      Tissue Antigens 67

      ページ: 198-206

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Predominant T helper type 2-inflammatory responses promote murine colon cancers.2006

    • 著者名/発表者名
      Osawa E, Nakajima A, Fujisawa T, Kawamura YI, Toyama-Sorimachi N, Nakagama H, Dohi T
    • 雑誌名

      Int J Cancer 118

      ページ: 2232-2236

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antigen presenting cells expressing glutamate decarboxylase 67 were identified as epithelial cells in glutamate decarboxylase 67-GFP knock-in mouse thymus.2006

    • 著者名/発表者名
      Maemura K, Yanagawa Y, Obata K, Dohi T, Egashira Y, Shibayama Y, Watanabel M
    • 雑誌名

      Tissue Antigens 67

      ページ: 198-206

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] p51/p63, a novel p53 homologue, potentiates p53 activity and is a human cancer gene therapy candidate.2006

    • 著者名/発表者名
      Kunisaki R, Ikawa S, Maeda T, Nakazaki Y, Kurita R, Harata M, Shutoh Y, Bai Y, Soda Y, Tanabe T, Dohi T, Kato R, Ikawa Y, Sekihara H, Asano S, Tani K
    • 雑誌名

      J. Gene Med. 8

      ページ: 1121-1130

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] IL-13 receptor a2 promotes epithelial cell regeneration from radiation-induced small intestinal injury in mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Kawashima R, Kawamura YI, Kato R, Mizutani N, Toyama-Sorimachi N, Dohi T
    • 雑誌名

      Gastroenterology 131

      ページ: 130-141

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] TH1/TH2-Mediated Colitis Induced by Adoptive Transfer of CD4+CD45RBhigh T Lymphocytes Into Nude Mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Kanai T, Kawamura T, Dohi T, Makita S, Nemoto Y, Totsuka T, Watanabe M
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis 12

      ページ: 89-99

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A Second generation of double mutant cholera toxin adjuvants : enhanced immunity without intracellular trafficking.2006

    • 著者名/発表者名
      Hagiwara Y, Kawamura YI, Kataoka K, Rahima B, Jackson RJ, Komase K, Dohi T, Boyaka PN, Takeda Y, Kiyono H, McGhee JR, Fujihashi K
    • 雑誌名

      J Immunol 177

      ページ: 3045-3054

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] TH1/TH2-Mediated Colitis Induced by Adoptive Transfer of CD4+CD45RBhigh T Lymphocytes Into Nude Mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Kanai, T
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis, 12

      ページ: 89-99

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A Second generation of double mutant cholera toxin adjuvants : enhanced immunity without intracellular trafficking2006

    • 著者名/発表者名
      Hagiwara, Y
    • 雑誌名

      J Immunol, 177

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Predominant T Helper Type 2-Inflammatory Responses Promote Murine Colon Cancers.2006

    • 著者名/発表者名
      Osawa E
    • 雑誌名

      Int J Cancer 118

      ページ: 2232-2236

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] IL-13 receptor α2 expression is required for the epithelial regeneration from radiation-induced small intestinal injury in mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Kawashima R
    • 雑誌名

      Gastroenterology (IN PRESS)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibitory NK receptor Ly49Q is expressed on subsets of dendritic cells in a cellular maturation- and cytokine stimulation-dependent manner.2005

    • 著者名/発表者名
      Toyama-Sorimachi, N
    • 雑誌名

      J. Immunol. 174

      ページ: 4621-4629

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Introduction of Sd(a) carbohydrate antigen in gastrointestinal cancer cells eliminates selectin ligands and inhibits metastasis2005

    • 著者名/発表者名
      Kawamura, YI
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 6220-6227

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Therapeutic potential of follistatin for colonic inflammation in mice.2005

    • 著者名/発表者名
      Dohi, T
    • 雑誌名

      Gastroenterology 128

      ページ: 411-423

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inhibitory NK receptor Ly49Q is expressed on subsets of dendritic cells in a cellular maturation-and cytokine stimulation-dependent manner.2005

    • 著者名/発表者名
      Toyama-Sorimachi N, Omatsu Y, Onoda A, Iyoda T, Kikuchi-Maki A, Sorimachi H, Dohi T, Inaba K, Karasuyama H
    • 雑誌名

      J Immunol 174

      ページ: 4621-4629

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Introduction of Sd(a) carbohydrate antigen in gastrointestinal cancer cells eliminates selectin ligands and inhibits metastasis.2005

    • 著者名/発表者名
      Kawamura YI, Kawashima R, Fukunaga R, Hirai K, Toyama-Sorimachi N, Tokuhara M, Shimizu T, Dohi T
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 6220-6227

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Therapeutic potential of follistatin for colonic inflammation in mice.2005

    • 著者名/発表者名
      Dohi T, Ejima C, Kato R, Kawamura YI, Kawashima R, Mizutani N, Tabuchi Y, Kojima I
    • 雑誌名

      Gastroenterology 128

      ページ: 411-423

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Introduction of Sd(a) carbohydrate antigen in gastrointestinal cancer cells eliminates selectin ligands and inhibits metastasis.2005

    • 著者名/発表者名
      Kawamura YI
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 6220-6227

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibitory NK receptor Ly49Q is expressed on subsets of dendritic cells in a cellular maturation- and cytokine stimulation-dependent manner.2005

    • 著者名/発表者名
      Toyama-Sorimachi N
    • 雑誌名

      J.Immunol 174

      ページ: 4621-4629

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of CCL1-CCR8 interaction prevents aggregation of macrophages and development of peritoneal adhesions.

    • 著者名/発表者名
      Hoshino A
    • 雑誌名

      J Immunol (In press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inhibition of CCL1-CCR8 interaction prevents aggregation of macrophages and development of peritoneal adhesions.

    • 著者名/発表者名
      Hoshino A
    • 雑誌名

      J Immunol (In press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [産業財産権] CCR8阻害剤を用いる癒着の診断、予防および治療剤2005

    • 発明者名
      土肥 多惠子ほか
    • 権利者名
      国立国際医療センター総長
    • 産業財産権番号
      2005-264160
    • 出願年月日
      2005-11-30
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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