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原発性胆汁性肝硬変の新しい分子標的の同定と胆管・肝細胞傷害機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 17590696
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター)

研究代表者

中村 稔  独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 先端技術研究部, 部長 (40217906)

研究分担者 小森 敦正  長崎医療センター, 臨床研究センター・再生医療研究部, 室長 (50234901)
右田 清志  長崎医療センター, 臨床研究センター・病因解析研究部, 部長 (60264214)
八橋 弘  長崎医療センター, 臨床研究センター・治療研究部, 部長 (50360855)
石橋 大海  長崎医療センター, 臨床研究センター, 臨床研究センター長 (80127969)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワード原発性胆汁性肝硬変 / 抗gp210抗体 / 抗セントロメア抗体 / 予後予測抗体 / NHOSLJ / 抗ミトコンドリア抗体 / 抗核抗体 / 分子標的 / gp210 / centromere / TLR3 / 胆管上皮細胞 / 自然免疫
研究概要

原発性胆汁性肝硬変(PBC)は、慢性非化膿性破壊性胆管炎(CNSDC)を病理学的特徴とし、中年女性に好発する原因不明の肝疾患であるが、末期には肝不全、黄疸を合併し、肝移植以外に救命方法がない難病である。PBC患者の90%以上の症例に抗ミトコンドリア抗体(AMA)(標的抗原:PDC-E2,PDC-E3BP,PDC-E1α,OGDC-E2,BCOADC-E2)が出現するが、30-50%には抗核抗体(ANA)(標的抗原:gp210,p62,lamin B receptor,sp100,PML, centromere B)が出現する。しかし、PBCで出現するこれらの自己抗体に関してのsystematicなcohort studyはなく、その臨床的意義に関しては明らかではなかった。我々は、国立病院機構肝疾患共同研究グループ(NHOSLJ)に登録されている肝生検で確定診断されたPBC276症例(男35,女241、年齢30-83,中央値58歳、観察期間1-292M,中央値60.5M、初回肝生検時Scheuer‘s stage 1,2:217例、stage3,4:59例)について、血清中のAMA(MIT3)とANA(gp210、sp100、centromere、chromatin)を経時的に測定し、これらの自己抗体とPBCの進行、転帰、病理因子との関係を解析した。肝不全あるいは肝移植への進行の危険因子として、診断時のgp210抗体陽性(hazard ratio 6.742,95%CI:2.408,18.877)、病期stage3,4(hazard ratio 4.285,95%CI:1.682,10.913)男性(hazard ratio 3.266,95%CI:1.321,8.076)が同定された。Stage1,2から黄疸(T.bil.>2mg/dl)/肝移植への進行(肝不全型進行)の危険因子として抗gp210抗体陽性(odds ratio 33.777,95%CI:5.930,636.745)、食道静脈瘤、腹水、HCC(T.bil.<2mg/dl)への進行(門脈圧亢進症型進行)の危険因子として抗セントロメア抗体陽性(odds ratio 4.202,95%CI:1.307,14.763)が同定された。病理因子に関しては、抗gp210抗体陽性はinterface hepatitis (odds ratio 4.38,95%CI:1.6,12.76)、lobular inflammation (odds ratio 4.05,95%CI:1.30,13.50)に対する最も強い危険因子であり、抗セントロメア抗体陽性はductular reaction (odds ratio 5.70,95%CI:1.97,17.55)に対する最も強い危険因子であった。以上から、抗gp210抗体と抗セントロメア抗体はPBC進行の異なった危険因子であり、PBCは進行パターンにより、肝不全型進行(gp210 type)と門脈圧亢進症型進行(centromere type)に分類できることが示唆された。PBC患者をこれら2種類の病型に分類することにより、それぞれの病型に特徴的なHLA polymorphism、サイトカインや薬物代謝に関する遺伝子のSNPsが存在することが判明しつつあり、今後は、これらのPBCの進行因子を同定することにより、より正確な予後予測に基づく分子標的治療が可能となるものと期待される。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (27件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] Anti-gp210 and anti-centromere antibodies are different risk factors for the progression of primary biliary cirrhosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Kondo H, Mori T, Komori A, Matsuyama M et al.
    • 雑誌名

      Hepatology 45

      ページ: 118-127

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The predictive role of anti-gp210 and anti-centromere antibodies in the long-term outcome of PBC2007

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Komori A, Ito M, Kondo H, Aiba Y, Migita K, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology Research (In press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Anti-gp210 and anti-centromere antibodies are different risk factors for the progression of primary biliary cirrhosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Kondo H, Mori T, Komori A, Matsuyama M, Ito M et al.
    • 雑誌名

      Hepatology 45

      ページ: 118-127

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] The predictive role of anti-gp210 and anti-centromere antibodies in the long-term outcome of PBC2007

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Komori A, Ito M, Kondo H, Aiba Y, Migita K, Nagaoka S, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology Research (In press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Increased expression of nuclear envelope gp210 antigen in small bile ducts in primary biliary cirrhosis2006

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Takii Y, Ito M, Komori A, Yokoyama T et al.
    • 雑誌名

      J Autoimmunity 26

      ページ: 133-145

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] コランジオサイトのセルサイクルとその制御-コランジオサイト研究の最近の展開-2006

    • 著者名/発表者名
      小森敦正, 瀧井康, 石橋大海, 中村 稔
    • 雑誌名

      肝胆膵 53

      ページ: 1065-1071

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] コランジオサイトの免疫環境-コランジオサイト研究の最近の展開-2006

    • 著者名/発表者名
      中村 稔, 小森敦正, 石橋大海
    • 雑誌名

      肝胆膵 53

      ページ: 1085-1091

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] IgA class antibodies to 2-oxo-acid dehydrogenase complex are not predictive markers of histopathological progression in primary biliary cirrhosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Omagari K, Kadokawa Y, Nakamura M, Akazawa S, Ohba K, Ohnita K, Mizuta Y, Daikoku M, Yatsuhashi H, Ishibashi H, Kohno S.
    • 雑誌名

      Autoimmunity 39(2)

      ページ: 107-112

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Human intra-hepatic biliary epithelial cells function in innate immunity by producing IL-6 and IL-8 via the TLR4-NF-kB and MAPK signaling pathways.2006

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama T, Komori A, Nakamura M, Takii Y, Kamihira, Shimoda S, Mori T, Fujiwara S, Koyabu M, Taniguchi K
    • 雑誌名

      Liver International 26(4)

      ページ: 467-476

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Increased expression of nuclear envelope gp210 antigen in small bile ducts in primary biliary cirrhosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Takii Y, Ito M, Komori A, Yokoyama T, Shimizu-Yoshida Y, Koyabu M, Matsuyama M, Mori T, Kamihira T, Daikoku M, Migita K, Yatsuhashi H, Nozaki N, Shimoda S, Ishibashi H.
    • 雑誌名

      J.Autoimmunity 26(2)

      ページ: 138-145

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Feasibility study of ambulatory continuous infusion of 5-fluorouracil followed by cisplatin through hepatic artery for metastatic colorectal cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Qin B, Kato K, Mitsugi K, Nakamura M, Tanaka R, Baba E, Ariyama H, Kuroiwa T, Harada M, Nakano S.
    • 雑誌名

      Cancer Chemother Pharmacol. 57(1)

      ページ: 114-119

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Immunosuppressive FK506 inhibits matrix metalloproteinase-9 induction in TNF-alpha-stimulated human hepatic stellate cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Migita K, Maeda Y, Abiru S, Nakamura M, Komori A, Yokoyama T, Takii Y, Mod T, Yatsuhashi H, Eguchi K, Ishibashi H.
    • 雑誌名

      Life Sci. 78(21)

      ページ: 2510-2515

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis.2006

    • 著者名/発表者名
      Abiru S, Migita K, Maeda Y, Daikoku M, Ito M, Ohata K, Nakamura M, Komori A, Yano K, Yatsuhashi H, Eguchi K, Ishibashi H.
    • 雑誌名

      Liver Int. 26(1)

      ページ: 39-45

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Serum levels of interleukin-6 and its soluble receptors in patients with hepatitis C virus infection.2006

    • 著者名/発表者名
      Migita K, Abiru S, Maeda Y, Daikoku M, Ohata K, Nakamura M, Komori A, Yano K, Yatsuhashi H, Eguchi K, Ishibashi H.
    • 雑誌名

      Human Immunol. 67(1-2)

      ページ: 27-32

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] HLA-DRB1^*04 alleles in Japanese rheumatoid arthritis patients with AA amyloidosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Migita K, Nakamura T, Maeda Y, Miyashita T, Origuchi T, Yatsuhashi Y, Nakamura M, Ishibashi H, Eguchi K.
    • 雑誌名

      J Rheumatol. 33

      ページ: 2120-2123

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Polymorhisms of interleukin-1beta in Japanese patients with hepatitis B virus infection.2006

    • 著者名/発表者名
      Migita K, Maeda Y, Abiru S, Nakamura M, Komori A, Miyazoe S, Nakao K, Yatsuhashi H, Eguchi K, Ishibashi H.
    • 雑誌名

      J Hepatol. (Epub ahead of print)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Relationship between serum resistin concentrations and inflammatory markers in patients with type 2 diabetes mellitus.2006

    • 著者名/発表者名
      Hui-Bing H, Migita K, Miyashita T, Maeda Y, Nakamura M, Yatsuhashi H, Ishibashi H, Eguchi K, Kimura H.
    • 雑誌名

      Metabolism. 55

      ページ: 1670-1673

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The serum levels of resistin in rheumatoid arthritis patients.2006

    • 著者名/発表者名
      Migita K, Maeda Y, Miyashita T, Kimura H, Nakamura M, Ishibashi H, Eguchi K.
    • 雑誌名

      Clin Exp Rheumatol. 24

      ページ: 698-701

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Increased expression of nuclear envelope gp210 antigen in small bile ducts in primary biliary cirrhosis2006

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Takii Y, Ito M, Komori A, Yokoyama T, Shimizu-Yoshida Y etal.
    • 雑誌名

      J Autoimmunity 26

      ページ: 133-145

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] コランジオサイトのセルサイクルとその制御 -コランジオサイト研究の最近の展開-2006

    • 著者名/発表者名
      小森敦正, 瀧井康, 石橋大海, 中村 稔
    • 雑誌名

      肝胆膵 53

      ページ: 1065-1071

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] コランジオサイトの免疫環境 -コランジオサイト研究の最近の展開-2006

    • 著者名/発表者名
      中村 稔, 小森敦正, 石橋大海
    • 雑誌名

      肝胆膵 53

      ページ: 1085-1091

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Human intra-hepatic biliary epithelial cells function in innate immunity by producing IL-6 and IL-8 via the TLR4-NF-kB and-MAPK signaling pathways.2006

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama T, Komori A, Nakamura M et al.
    • 雑誌名

      Liver International (in press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Increased expression of nuclear envelope gp210 antigen in small bile ducts in primary biliary cirrhosis2006

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Takii Y, Ito M et al.
    • 雑誌名

      J.Autoimmunity 26

      ページ: 138-145

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Enhanced expression of type I interferon and toll-like receptor-3 in primary biliary cirrhosis2005

    • 著者名/発表者名
      Takii Y, Nakamura M, Ito M et al.
    • 雑誌名

      Lab.Invest 85

      ページ: 908-920

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Antibody titer to gp210-C terminal peptide as a clinical parameter for monitoring primary biliary cirrhosis2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Shimizu-Yoshida Y, Takii Y et al.
    • 雑誌名

      J.Hepatology 42

      ページ: 386-392

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Hepatic expression of toll-like receptor 4 in primary biliary cirrhosis2005

    • 著者名/発表者名
      Wang A-P, Migita K, Ito M, Takii Y et al.
    • 雑誌名

      J.Autoimmunity 25

      ページ: 85-91

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Biliary epithelial cells regulate autoreactive T cells : Implications for biliary-specific diseases2005

    • 著者名/発表者名
      Kamihira T, Shimoda S, Nakamura M et al.
    • 雑誌名

      Hepatology 41

      ページ: 151-159

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [図書] Annual Review消化器 : 原発性胆汁性肝硬変 (PBC)2007

    • 著者名/発表者名
      石橋大海, 小森敦正, 中村 稔
    • 出版者
      中外医学社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [図書] Annual Review 消化器:原発性胆汁性肝硬変(PBC)2007

    • 著者名/発表者名
      石橋大海, 小森敦正, 中村 稔
    • 出版者
      中外医学社
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [図書] 肝疾患と免疫(各務伸一 編)2005

    • 著者名/発表者名
      小森敦正, 中村稔, 石橋大海
    • 出版者
      医歯薬ジャーナル社
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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