心筋細胞内脂質代謝とシグナル伝達制御による心臓リモデリング抑制

• 研究課題/領域番号: 17590702
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 竹石 恭知 山形大学, 医学部, 助教授 (40272067)
• 研究分担者: 後藤 薫 山形大学, 医学部, 教授 (30234975)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2005年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: hypertrophy / remodeling / heart failure / cell signaling / diacylglycerol kinase / protein kinase C / G protein / myocardial infarction / myocardinal infarction / hypertophy

研究概要

Gq蛋白共役型受容体刺激によりジアシルグリセロール(DAG)が生じ、DAGはprotein kinase C(PKC)を活性化する。ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)は、DAGをリン酸化(不活性化)してホスファチジン酸へ変換し、細胞内DAG量を調節することで、細胞内シグナル伝達を制御しうると考えられている。本研究では、DGKζ遺伝子を心臓にのみ選択的に発現したトランスジェニックマウス(DGKζ-TG)を用いて、DGKζが圧負荷による心肥大を抑制するかを検討した。
DGKζ-TGと野生型(WT)マウスに大動脈狭窄手術を行い、左心室に圧負荷をかけることにより肥大心を作成した。術後4週に心エコーを行い、エコー後マウスを屠殺し心臓を摘出した。DGKζ-TGマウスではWTマウスと比較し、4週後の左室壁厚は薄く、左室収縮率は良好に保持されていた。4週後の心重量と左心室重量は低値で、DGKζ-TGマウスでは圧負荷心肥大は抑制された。WTマウスで認められた圧負荷による心筋のPKCαの活性化は,DGKζ-TGマウスでは抑制された。また心筋の線維化率はDGKζ-TGマウスで低く、transforming growth factor-β1、collagen type-1、collagen type-3といった線維化関連遺伝子の発現は抑制されていた。
DGKζはGq蛋白共役型受容体シグナルと細胞内脂質代謝の調節因子として機i能し、圧負荷による心肥大を抑制することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Diacylglycerol kinase ζ attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Harada M, et al.
  • 雑誌名: Circ J 71 ページ: 276-282
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Diacylglycerol kinase ζ attenuates left ventricular remodeling and improves survival after myocardial infarction. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niizeki T, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 292
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cardiac sympathetic denervation and ongoing myocardial damage for prognosis in heart failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, et al.
  • 雑誌名: J Card Fail 13 ページ: 34-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Diacylglycerol kinase ζ attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Takeishi Y, Arimoto T, Niizeki T, Goto K, Walsh RA, Kubota I
  • 雑誌名: Circ J 71 ページ: 276-282
  • NAID: 110006163616
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Diacylglycerol kinase ζ attenuates left ventricular remodeling and improves survival after myocardial (2007)
  • 著者名/発表者名: Niizeki T, Takeishi Y, Arimoto T, Takahashi H, Shishido T, Koyama Y, Walsh RA, Goto K, Kubota I
  • 雑誌名: infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 292
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cardiac sympathetic denervation and ongoing myocardial damage for prognosis in heart failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, Takeishi Y, Niizeki T, Okuyama H, Nozaki N, Hirono O, Watanabe T, Nitobe J, Tsunoda Y, Miyashita T, Takahashi H, Suzuki S, Koyama Y, Kitahara T, Okada A, Takahashi K, Kubota I
  • 雑誌名: J Card Fail 13 ページ: 34-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Diacy1g1ycerol kinase ζ attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Harada M, et al.
  • 雑誌名: Circ J 71 ページ: 276-282
• [雑誌論文] Central role of endogenous Toll-like receptor-2 activation in regulating inflammation, reactive oxygen species production, and subsequent neointimal formation after vascular injury. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shishido T, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 345 ページ: 1446-1453
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hyperuricemia is associated with high cardiac event rates in the elderly person with chronic heart failure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Niizeki T, et al.
  • 雑誌名: J Cardiol 47 ページ: 219-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of p90 ribosomal S6 kinase-mediated prorenin-converting enzyme in ischemic and diabetic myocardium. (2006)
  • 著者名/発表者名: Itoh S, et al.
  • 雑誌名: Circulation 113 ページ: 1787-1798
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of p90 ribosomal S6 kinase-mediated prorenin-converting enzyme in ischemic and diabetic (2006)
  • 著者名/発表者名: Itoh S, Ding B, Shishido T, Lerner-Marmarosh N, Wang N, Maekawa N, Berk BC, Takeishi Y, Yan C, Blaxall BC, Abe J
  • 雑誌名: myocardium. Circulation 113 ページ: 1787-1798
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Central role of endogenous Toll-like receptor-2 activation in regulating inflammation, reactive oxygen species production, and subsequent neointimal formation after vascular injury (2006)
  • 著者名/発表者名: Shishido T, Nozaki N, Takahashi H, Arimoto T, Niizeki T, Koyama Y, Abe JI, Takeishi Y, Kubota I
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 345 ページ: 1446-1453
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hyperuricemia is associated with high cardiac event rates in the elderly person with chronic heart failure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Niizeki T, Takeishi Y, Arimoto T, Okuyama H, Nozaki N, Hirono O, Tsunoda Y, Miyashita T, Takahashi H, Koyama Y, Shishido T, Kubota I
  • 雑誌名: J Cardiol 47 ページ: 219-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cardiac-specific overexpression of diacylglycerol kinase ζ prevents Gq protein coupled receptor agonists-induced cardiac hypertrophy in transgenic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, et al.
  • 雑誌名: Circulation 1113 ページ: 60-66
• [雑誌論文] Adenovirus-mediated overexpression of diacylglycerol kinase ζ inhibits endothelia-1-induced cardiomyocyte hypertrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, et al.
  • 雑誌名: Circulation 111 ページ: 1510-1516
• [雑誌論文] Ongoing myocardial damage relates to cardiac sympathetic nervous disintegrity in patients with heart failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, et al.
  • 雑誌名: Ann Nucl Med 19 ページ: 535-540
• [雑誌論文] Importance of pulmonary veins region for atrial tachycardia induction and maintenance in chronic volume overload-induced dilated atria. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirose M, et al.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 16 ページ: 760-769
• [雑誌論文] A combination of heart-type fatty acid binding protein and brain natriuretic peptide can reliably risk stratify patients hospitalized for chronic heart failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niizeki T, et al.
  • 雑誌名: Circ J 69 ページ: 922-927
• [雑誌論文] Serum heart-type fatty acid binding protein predicts cardiac events in the elderly chronic heart failure patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niizeki T, et al.
  • 雑誌名: J Cardiol 46 ページ: 9-15