インテグリンを介した血小板活性化制御機構:血栓形成機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17590708
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 江藤 浩之 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50286986)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 血小板 / 細胞骨格 / インテグリン / 動脈血 / ES細胞 / シグナル / 動脈血栓 / αIIbβ3 / アダプター分子 / Lnk

研究概要

血小板が動脈血流に抵抗し安定血栓を形成する上で、インテグリンαIIbβ3活性化彼のアクチン再構成による細胞骨格変化は必須である。我々はαIIbβ3活性化後のシグナルとして、Src,Syk,PKCが必須である事をそれぞれの遺伝子欠損マウスモデルの解析により明らかとしてきた。造血サイトカインシグナルを抑制的に制御するSH2アダプター分子Lnkは、その欠損マウスにおいて血小板数が約5倍に上昇する。一方、血流下での血栓形成能はLnk欠損血小板において低下していることを我々は発見した。この分子機構としてLnkがインテグリンαIIbβ3結合c-Srcの活性化依存性にリン酸化され、LnkによってFynがインテグリンに会合することでインテグリンのチロシンリン酸化を起こす新規のoutside-inシグナル経路を明らかとした。次に、血小板活性化後の細胞骨格制御に関わるGTP結合小分子RhoファミリーのうちRac1下流の制御分子のうちどの分子が葉状仮足発生を規定しているのかを調べた結果、WASPファミリーのうちWAVE2がRac1下流においてインテグリン依存性に葉状仮足発生を制御していることを明らかとした。また我々は京都大学樹立のヒト胚性幹(ES)細胞3株を用いた新規培養法を確立し、ヒトES細胞由来血小板産生を試験管内(in vitro)で行うことに世界で初めて成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Lnk negatively regulates self-renewal of hematopoietic stem cells by modifying thrombopoietin-mediated signal transduction. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seita J, Ema H, Ohehara J, Eto K, Nakauchi H ら
  • 雑誌名: Proc Natl Acd Sci USA 104 ページ: 2349-2354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ヒトES細胞からの血小板など造血系細胞への分化誘導 (2007)
  • 著者名/発表者名: 江藤浩之, 高山直也, 松本憲二, 中内啓光
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 220巻2号 ページ: 181-185
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lnk negatively regulates self-renewal of hematopoietic stem cells by modifying thrombopoietin-mediated signal transduction. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seita J, Ema H, Ohehara J, Yamazaki S, Tadokoro Y, Yamasaki A, Eto K, Takaki S, Takatsu K, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Proceeding of National Academy of Science of the U.S.A. Vol 104 ページ: 2349-2354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytokine signals modulated via lipid rafts mimic niche signals and induce hibernation in hematopoietic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Iwama A, Takayanagi SI, Morita Y, Eto K, Ema H, Nakauchi H
  • 雑誌名: The EMBO Journal 25 ページ: 3515-3523
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A role for PKCθ in outside-in αIIbβ3 signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Soriani A, Moran B, de Virgilio M, Kawakami T, Altman A, Lowell C, Eto K, Shattil SJ
  • 雑誌名: The Journal of Thrombosis and Haemostasis 4 ページ: 648-655
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Integrin αIIbβ3 induces the adhesion and activaton of mast cells through interaction with fibrinogen. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oki T, Kitaura J, Eto K, Kitamura T ら
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 176 ページ: 52-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genetic marking of hematopoietic stem and endothelial cells : identification of the Tmtsp gene encoding a novel cell surface protein with the thrombospondin-1 domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takayanagi SI, Hiroyama T, Eto K, Nakauchi H ら
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 4317-4325
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ヒトES細胞株の樹立と再生医療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 高山直也, 江藤浩之
  • 雑誌名: 日本再生医療学会雑誌 5巻1号 ページ: 32-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genetic marking of hematopoietic stem and endothelial cells : identification of the Tmtsp gene encoding a novel cell surface protein with the throumbospondin-1 domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takayanagi SI, Hiroyama T, Eto K, Nakauchi H et al.
  • 雑誌名: Blood Vol 107 ページ: 4317-4325
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytokine signals modulated via lipid rafts mimic niche signals and induce hibernation in hematopoietic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Iwama A, Takayanagi SI, Morita Y, Eto K, Ema H, Nakauchi H.
  • 雑誌名: The EMBO Journal Vol 25 ページ: 3515-3523
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A role for PKCθ in outside-in αIIbβ3 signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Soriani A, Moran B, de Virgilio M, Kawakami T, Altman A, Lowell C, Eto K, Shattil SJ.
  • 雑誌名: The Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol 4 ページ: 648-655
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Integrin αIIbβ3 induces the adhesion and activation of mast cells through interaction with fibrinogen. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oki T, Kitaura J, Eto K, Kitamura T et al.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology Vol 176 ページ: 52-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytokine signals modulated via lipid rafts mimic niche signals and induce hibernation in hematopoietic stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Iwama A, Takayanagi SI, Morita Y, Eto K, Ema H, Nakauchi H.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 25 ページ: 3515-3523
• [雑誌論文] Integrin αIIbβ3 induces the adhesion and activaton of mast cells through interaction with fibrinogen. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oki T, Kitaura J, Eto K, Kitamura T, ら
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 176 ページ: 52-60
• [雑誌論文] Genetic marking of hematopoietic stem and endothelial cells : identification of the Tmtsp gene encoding a novel cell surface protein with the thrombospondin-1 domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takayanagi SI, Hiroyama T, Eto K, Nakauchi H, ら
  • 雑誌名: Blood 107 ページ: 4317-4325
• [雑誌論文] Regulation of outside-in signaling in platelets by integrin-associated protein kinase Cbeta. (2005)
  • 著者名/発表者名: Buensuceso CS, Obergfell A, Soriani A, Eto K, Miosses WB, Arias-Salgado EG, Kawakami T, Shattil SJ
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 644-653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of highly cytokinergic IgE-induced mast cell adhesion by Src, Syk, Tec, and PKC family kinases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitaura J, Eto K, Kinoshita T, Kawakami Y, Lowell CA, Kawakami T
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 174 ページ: 4495-4504
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endomucin, a CD34-like sialomucin, marks hematopoietic stem cells throughout development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara A, Iwama A, Yamazaki S, Furuta C, Eto K, Nakauchi H ら
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 202 ページ: 1483-1492
  • NAID: 120006340770
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ES細胞由来巨核球、血小板の遺伝子操作(基礎研究の進歩と臨床応用) (2005)
  • 著者名/発表者名: 江藤浩之
  • 雑誌名: Vascular Medicine 1巻1号 ページ: 100-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of outside-in signaling in platelets by integrin-associated protein kinase Cbeta. (2005)
  • 著者名/発表者名: Buensuceso CS, Obergfell A, Soriani A, Eto K, Kiosses WB, Arias-Salgado EG, Kawakami T, Shattil SJ.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry Vol 280 ページ: 644-653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of highly cytokinergic IgE-induced mast cell adhesion by Src, Syk, Tec, and PKC family kinases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitaura J, Eto K, Kinoshita T, Kawakami Y, Lowell CA, Kawakami T.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology Vol 174 ページ: 4495-4504
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endomucin, a CD34-like sialomucin, marks hematopoietic stem cells throughout development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara A, Iwama A, Yamazaki S, Furuta C, Eto K, Nakauchi H et al.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine Vol 202 ページ: 1483-1492
  • NAID: 120006340770
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of outside-in signaling in platelets by integrin-associated protein kinase Cbeta. (2005)
  • 著者名/発表者名: Buensuceso CS, Obergfell A, Soriani A, Eto K, Kiosses WB, Arias-Salgado EG, Kawakami T, Shattil SJ
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 280 ページ: 644-653
• [雑誌論文] Regulation of highly cytokinergic IgE-induced mast cell adhesion by Src, Syk, Tec, and PKC family kinases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitaura J, Eto K, Kinoshita T, Kawakami Y, Lowell CA, Kawakami T
  • 雑誌名: J.Immunol 174 ページ: 4495-4504
• [雑誌論文] Endomucin, a CD34-like sialomucin, marks hematopoietic stem cells throughout development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara A, Iwama A, Yamazaki S, Furuta C, Hirasawa R, Morita Y, Osawa M, Motohashi T, Eto K, Ema H, Kitamura T, Vestwever D, Nakauchi H
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 202 ページ: 1483-1492
  • NAID: 120006340770
• [産業財産権] ヒトES細胞からの造血前駆細胞を内包する構造物、及び核構造物を用いた血球細胞の調整方法 (2006)
  • 発明者名: 中内啓光, 江藤浩之・他3名
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: 2006-272555
  • 出願年月日: 2006-10-04
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] ヒトES細胞からの造血前駆細胞を内包する構造物、及び該構造物を用いた血球細胞の調整方法 (2006)
  • 発明者名: 中内啓光, 江藤浩之・他3名
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: 2006-272555
  • 出願年月日: 2006-10-04