研究課題
基盤研究(C)
心不全の心筋において発現が亢進する、いわゆる心筋胎児型遺伝子と呼ばれる遺伝子群のうち複数のものでそのプロモーター領域にNRSE-NRSFシステムが存在することが明らかになった。このNRSE-NRSFシステムの心不全の病態形成における意義を検討する目的で作成した優勢劣勢変異型NRSF Tgマウス(以下、dnNRSF)は表現型として心拡大を示して最終的には心室性不整脈により突然死する心不全モデルマウスとなったが、このdnNRSFでは心筋組織所見の特徴として間質の線維化と心筋線維の配列の乱れ、ミトコンドリアの大小不同などの変性所見がみられており、心筋細胞におけるエネルギー代謝の障害がこの動物の心不全発症に関与する可能性が示唆された。今回NRSFによる心筋の遺伝子発現調節のメカニズムを解明することが心不全の分子機序解明につながると考えて研究を進めた結果、種々の臓器にubiquitousに存在するclass I HDACに加え、心筋などに特異的に発現するclass II HDACがその機序に関与する可能性が明らかにすることが出来た。エンドセリンー1による細胞外からの心筋細胞肥大刺激によりこれらclass II HDACは核内から核外に移行した。このclass II HDACの核外への移行にCaMKが関与することがCaMK inhibitorであるKN62やdominant-negative CaMKを用いた実験によって明らかになった。実際に大動脈bandingによる圧負荷モデルマウスにおいて心筋におけるNRSFとclass II HDACとの結合が抑制されたことから、生体内における心肥大、心不全発症機序に本メカニズムが関与することが証明できた。心筋細胞におけるエネルギー代謝調節については未知の部分が多く残されているが、本研究で解明できたメカニズムに関する知識を足がかりにすれば今後さらに心不全発症のメカニズムに迫ることが出来ると考えられる。
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