| 研究課題/領域番号 |
17590732
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
西田 和彦 大阪大学, 歯学研究科, 助手 (90362681)
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| 研究分担者 |
大津 欣也 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (20294051)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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| キーワード | 心筋保護 / p38MAPキナーゼ / 心不全 |
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| 研究概要 |
p38αエクソンの両端イントロン部分にloxPを挿入しfloxed p38αマウスを作成した。このfloxed p38αマウスと恒常的心筋特異的Creリコンビナーゼ発現マウスとの交配で圧負荷1週間後、収縮性が低下し心不全になる。イソプロテレノール負荷でも同様に心不全になり、p38αは心筋保護に関わると考えられた。
今回、タモキシフェン誘導性心筋特異的Creリコンビナーゼ発現マウスとfloxed p38αマウスとの交配により、タモキシフェン誘導性心筋特異的p38αノックアウトマウスを作製した。タモキシフェン投与にて種々のストレス負荷モデルの各時相でのp38の発現状態を変化させ、その違いから起こる表現型の違いを検討し、細胞保護と細胞死の二面性に対するp38の役割の解明ならびにそれに関わる分子の同定を試み、心不全治療につなげることを目的とした。
大動脈縮索による圧負荷前、圧負荷心肥大期にタモキシフェンを投与、ならびにosmotic minipumpによるイソプロテレノール負荷前、負荷後にp38αをノックアウトさせ病態に与える影響を評価した。しかしながら、それらの検討では恒常的にp38αをノックアウトしたマウスを用いた検討と同様の表現型を示し、この実験系ではp38の細胞保護と細胞死の二面性を解明できなかった。
一方、アポトーシスに関わるp38上流のMAPKKK、ASK1が虚血再灌流時にネクローシスにも関わること、および圧負荷による心肥大が抗酸化剤edaravoneで抑制され活性酸素種が治療のターゲットになることを明らかにした。ASK1のアポトーシスに対する役割をまとめ報告した。さらに、プレセニリン2が心筋リアノジン受容体と結合し、その機能を制御していることを明らかにした。
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