心筋虚血に対するSonic Hedgehogの遺伝子治療

• 研究課題/領域番号: 17590736
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 草野 研吾 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (60314689)
• 研究分担者: 中村 一文 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (10335630) ; 大江 透 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (70263556) ; 浅原 孝之 東海大学, 医学部, 教授 (20246200)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: sonic Hedgehog / 血管新生 / 心筋虚血 / 遺伝子治療 / アポトーシス / 幹細胞 / サイトカイン / 組織修復 / 再生医療 / Sonic Hedgehog / 心筋再生

研究概要

近年、胎生期のみに存在すると考えられていた個体の発生に重要な幹細胞が、成体の骨髄中や(一部は臓器内にも)存在することが明らかになり、それら幹細胞の大量移植によって幹細胞自身が必要な細胞に分化し、組織修復や組織再生が可能であることが報告され、細胞治療にはおおきな期待がされている。こうした事実は胎生期の器官発生・分化に関与している幹細胞をとりまく様々な環境因子も、組織障害後の修復・再生においても重要な役割を果たしている可能性が考えられる。
Hedgehog系は、胎生期の器官発生、分化誘導に関与する重要なMorphogenとして知られている。現在まで、胎生期の様々な器官発生を促す重要な因子として報告されているが、心臓に関してはほとんど知られていない。今回我々は、胎生期にのみ存在していると考えられていた内因性のhedgehog系(特にShh系)が、成体においても存在し、心筋の虚血部位で活性化されること、心臓線維芽細胞のみならず心筋細胞にもhedgehogの受容体である(patched-1:ptc1)受容体が発現していることを発見した。Shh遺伝子導入を行い虚血部位においてhedgehog系を過剰発現させてところptc1受容体のupregulationが生じ、ラット急性心筋虚血モデルにおいて、心筋梗塞巣の減少、リモデリング抑制効果が確認された。これらの効果は、Shhによって誘導された、様々な内因内性サイトカインに依ることがわかり、血管新生(関連サイトカイン:VEGF,Angiopoietin-1 and -2)、アポトーシスの抑制(関連サイトカイン:IGF-1)、骨髄由来の幹細胞の集積増加(関運サイトカイン:SDF-1)など様々な効果によってもたらされることが判明した。これらの結果は、この胎生期にのみ存在すると考えられていたhedgehog系が成体の心臓組織にも存在し、虚血時に直接あるいは間接的に、血管新生のみならず心筋虚血後の組織の修復再生に重要な働きをしている可能性があり従来のサイトカインの単独療法に比べ、様々なサイトカイン放出を線維芽細胞から促すためサイトカイン単独遺伝子療法よりもShh遺伝子治療は有用であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] 血管新生因子 Shh (2006)
  • 著者名/発表者名: 草野研吾, 大江 透
  • 雑誌名: J Jpn Coll Angiol 46 ページ: 311-316
  • NAID: 10020298315
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 血管新生因子 Shh。 (2006)
  • 著者名/発表者名: 草野研吾, 大江透
  • 雑誌名: J Jpn Coll Angiol 46 ページ: 311-316
  • NAID: 10020298315
• [雑誌論文] Sonic hedgehog myocardial gene therapy : tissue repair through transient reconstitution of embryonic signaling (2005)
  • 著者名/発表者名: Kengo F Kusano, Roberto Pola et al.
  • 雑誌名: Nature Medicine 11(11) ページ: 1197-1204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sonic hedgehog myocardial gene therapy : tissue repair through transient reconstitution of embryonic signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kusano KF, Pola R, Murayama T, Curry C, Kawamoto A, Iwakura A, Shintani S, Ii M, Asai J, Tkebuchava T, Thorne T, Takenaka H, Aikawa R, Goukassian D, von Samson P, Hamada H, Yoon YS, Silver M, Eaton E, Ma H, Heyd L, Kearney M, Munger W, Porter JA, Kishore R, Losordo DW.
  • 雑誌名: Nat Med. 11 ページ: 1197-204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より