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蛋白ホスファターゼ1βを介する不全心筋内リン酸化制御異常の解明と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 17590739
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関山口大学

研究代表者

池田 安宏  山口大学, 医学部, 助手 (00260349)

研究分担者 矢野 雅文  山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
青木 浩樹  山口大学, 医学部, 助教授 (60322244)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワード遺伝子 / 循環器・高血圧 / 生理学 / トランスレーショナルリサーチ / バイオテクノロジー / 筋小胞体 / アイソフォーム / 蛋白ホスファターゼ1 / 慢性心不全 / 拡張型心筋症 / アデノウイルスベクター / アデノ随伴ウイルスベクター / 心筋症ハムスター / 高効率遺伝子導入 / Inhibitor-2
研究概要

蛋白ホスファターゼ1(PP1)は心筋細胞内において、筋小胞体Ca^<2+>制御に関わる重要な脱リン酸化酵素の一つである。不全心では、細胞内PP1活性が異常に亢進し、筋小胞体(SR)Ca^<2+>制御の鍵となる蛋白ホスホランバン(PLN)のSer16/Thr17を脱リン酸化してしまう。PLNの脱リン酸化は筋小胞体Ca^<2+>ATPase活性の抑制を惹起してしまうため、PP1活性亢進は、結果的に不全心での心機能悪化の要因となる。したがって、PP1は心不全の治療の標的として有望である。PP1には3つのアイソフォームが存在し、それぞれ別々の遺伝子でコードされる。3つのアイソフォーム間の相同性は約85-90%である。いままで、三つのアイソフォームごとの心筋細胞内での生理的役割は不明であった。そこで、本研究では心筋細胞におけるPP1各アイソフォームの役割を調べた。
方法:PP1 isoform(α,β,γ)に対し特異的に発現を抑制するアデノウイルスによるshort hairpin RNAiベクターを作成し、8週齢ラットの単離成獣心筋細胞に感染した。感染48-72時間後にRNAiの効果を検討した。結果:アデノウイルス感染48時間後にはmRNAは対照群の10-25%に抑制された。72時間後には蛋白レベルでもPP1α,β,γの発現レベルが著明に減少していた。PP1α,β,γのRNAiはそれぞれ、対照ベクターに比べ強い心筋細胞収縮、Ca^<2+>トランジエントを示したが、なかでもPP1βRNAiは最も強い収縮増強作用を示した。収縮増強のメカニズムとしてPP1βRNAiはSer-16、Thr-17部位のPLNリン酸化を著明に亢進させた。考察:心筋細胞においてはPP1の3つのアイソフォームのうち、PP1βがもっともPLNの脱リン酸化に関与しており、細胞収縮・拡張性の制御を司っていると考えられた。この結果は以前の我々や他の研究グループの解析において、不全心でPP1蛋白アイソフォームのうちPP1βの発現亢進が著しく、PLNのリン酸化低下がみられるという臨床的治験ともよく一致する所見であった。今後は、不全心において亢進しているPP1β活性を是正する分子標的の同定、つまり筋小胞体におけるPP1βのアダプター蛋白の同定を行う予定である。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2007 2006 2005 その他

すべて 雑誌論文 (20件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Scavenging free radicals by low-dose carvedilol prevents redox-dependent Ca2+ leak via stabilization of ryanodine receptor in heart failure.2007

    • 著者名/発表者名
      Manoru Mochizuki
    • 雑誌名

      J Am Coll Cardiol. 49(16)

      ページ: 1722-1732

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Progression of heart failure was suppressed by inhibition of apoptosis-signal regulating kinase 1(ASK-1) via transcoronary gene transfer2007

    • 著者名/発表者名
      Hikoso S et al.
    • 雑誌名

      J Am Coll Cardiol. (In press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Progression of heart failure was suppressed by inhibition of apoptosis-signal regulating kinase 1(ASK-1) via transcoronary gene transfer2007

    • 著者名/発表者名
      Hikoso S, Ikeda Y, Yamaguchi 0, Takeda T, Higuchi Y, Hirotani S, Kashiwase K, Yamada M, Asahi A, Matsumura Y, Nishida K, Matsuzaki M, Hori M, Otsu K
    • 雑誌名

      J Am Coll Cardiol. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Scavenging free radicals by low-dose carvedilol prevents redox-dependent Ca2+ leak via stabilization of ryanodine receptor in heart failure.2007

    • 著者名/発表者名
      Mochizuki M, Yano M, Oda T, Tateishi H, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ohkusa T, Ikemoto N, Matsuzaki M.
    • 雑誌名

      J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 24 49(16)

      ページ: 1722-32

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Scavenging free radicals by low-dose carvedilol prevents redox-dependent Ca2+leak via stabilization of ryanodine receptor in heart failure.2007

    • 著者名/発表者名
      Manoru Mochizuki
    • 雑誌名

      J Am Coll Cardiol. 49(16)

      ページ: 1722-32

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of protein phosphatase 1 by inhibitor-2 gene delivery ameliorates heart failure progression in genetic cardiomyopathy.2006

    • 著者名/発表者名
      Michio Yamada
    • 雑誌名

      FASEB J. 20(8)

      ページ: 1197-1199

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Synchronous progression of calcium transient-dependent beating and sarcomere destruction in apoptotic adult cardiomyocytes.2006

    • 著者名/発表者名
      Maruyama R et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol. 290(4)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pleiotropic Effects of the beta-Adrenoceptor Blocker Carvedilol on Calcium Regulation during Oxidative Stress-Induced Apoptosis in Cardiomyocytes.2006

    • 著者名/発表者名
      Wang R et al.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther. 318(1)

      ページ: 45-52

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pleiotropic effects of the beta-adrenoceptor blocker carvedilol on calcium regulation during oxidative stress-induced apoptosis in cardiomyocytes2006

    • 著者名/発表者名
      Wang R, Miura T, Harada N, Kametani R, Shibuya M, Fukagawa Y, Kawamura S, Ikeda Y, Hara M, Matsuzaki M.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jul 318(1)

      ページ: 45-52

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inhibition of protein phosphatase 1 by inhibitor-2 gene delivery ameliorates heart failure progression in genetic cardiomyopathy.2006

    • 著者名/発表者名
      Yamada M, Ikeda Y, Yano M, Yoshimura K, Nishino S, Aoyama H, Wang L, Aoki H, Matsuzaki M.
    • 雑誌名

      FASEB J. 2006 Jun 20(8)

      ページ: 1197-9

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Synchronous progression of calcium transient-dependent beating and sarcomere destruction in apoptotic adult cardiomyocytes.2006

    • 著者名/発表者名
      Maruyama R
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol. 290(4)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Pleiotropic Effects of the beta-Adrenoceptor Blocker Carvedilol on Calcium Regulation during Oxidative Stress-Induced Apoptosis in Cardiomyocytes.2006

    • 著者名/発表者名
      Wang R
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther. 318(1)

      ページ: 45-52

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of protein phosphatase 1 by inhibitor-2 gene delivery ameliorates heart failure progression in genetic cardiomyopathy2006

    • 著者名/発表者名
      Yamada M
    • 雑誌名

      FASEB Journal (In print)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Mechanisms of Disease : ryanodine receptor defects in heart failure and fatal arrhythmia.2006

    • 著者名/発表者名
      Yano M
    • 雑誌名

      Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine 3

      ページ: 43-43

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Synchronous progression of calcium transient-dependent beating and sarcomere destruction in apoptotic adult cardiomyocytes.2005

    • 著者名/発表者名
      Maruyama R, Takemura G, Tohse N, Ohkusa T, Ikeda Y, Tsuchiya K, Minatoguchi S, Matsuzaki M, Fujiwara T, Fujiwara H.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006 Apr 290(4)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Correction of defective interdomain interaction within ryanodine receptor by antioxidant is a new therapeutic strategy against heart failure.2005

    • 著者名/発表者名
      Yano M
    • 雑誌名

      Circulation 112

      ページ: 3633-3633

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Regression of abdominal aortic aneurysm by inhibition of c-Jun N-terminal kinase.2005

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura K
    • 雑誌名

      Nature Medicine 11

      ページ: 1330-1330

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Defective regulation of inter-domain interactions within the ryanodine receptor plays a key role in the pathogenesis of heart failure2005

    • 著者名/発表者名
      Oda T
    • 雑誌名

      Circulation 111

      ページ: 3400-3400

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Sorcin interacts with sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and modulates excitation-contraction coupling in the heart2005

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto T
    • 雑誌名

      Bas Res Cardiol 100

      ページ: 250-250

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Altered intracellular Ca2+ handling in heart failure.

    • 著者名/発表者名
      Yano M, Ikeda Y, Matsuzaki M.
    • 雑誌名

      J Clin Invest. 2005 Mar, Review 115(3)

      ページ: 556-64

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [図書] 医学のあゆみ 特集「心不全UPDATE」、カルシウム制御蛋白をターゲットとした心不全の分子標的治療法2006

    • 著者名/発表者名
      池田 安宏
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [図書] Molecular Mechanism of Heart Diseases Chapter 12 ; Myocardial gene therapy a sprototype prodrug delivery system for intractable heart failure2005

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Y
    • 総ページ数
      219
    • 出版者
      Research Signpost Inc.,
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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